干货|双特异性抗体在肿瘤之外的奇葩应用

1.1 Emicizumab（罗氏/中外制药）

Emicizumab ，被罗氏/中外制药开发用来治疗A型血友病，如果被批准，将是第一个非肿瘤领域的双特异性抗体。Emicizumab可以同时结合 FIXa 和 FX ，把两个蛋白拉到一起激活下游的凝血信号通路。完全模仿了FVIII在体内的作用（图1）。目前市场上FVIII是治疗血友病的主要药物，但是长期的使用药物之后，有大约30%的病人会产生抗体FVIII抗体，这些病人急需新的药物。而Emicizumab的出现则正好可以满足这部分病人的的需求。

1.2 RG-7992（罗氏/基因泰克）

罗氏/基因泰克的RG-7992则提供了另一种双特异性抗体的使用方法。首先科学家发现了 anti-FGFR1(anti-fibroblast growth factor receptor 1，成纤维细胞生长因子受体1)抗体 ，会刺激褐色脂肪组织活性，在2型糖尿病治疗中可以增加能量消耗和清除多余的卡路里能量。但是由于FGFR1广泛存在于人体各种组织中，单一的anti-FGFR1抗体存在很多脱靶带来的副作用，在小鼠体内会引起低磷酸盐血症。但是通过做成双特异性抗体同时结合 anti-FGFR1 和 KLB （co receptor β klotho） 后，能都模拟FGF21促进降低机体血糖血脂、改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞等多种糖脂代谢调控的功能。目前这个候选药物用来在2型糖尿病中已经进入临床一期阶段。

大部分的双特异性抗体就像一个 "双头蛇" ，在血液循环中利用两个头把两个不同的靶分子抓住。比如由MacroGenic公司依靠自己的DART技术平台开发的 MDG-010 ，可以同时结合B细胞表面上的CD32B和CD79B，当他们相互结合时，将启动抑制B细胞活性的信号。期望在RA治疗时可以达到以CD20为靶点的rituximab类似或更好的临床效果。由于不会以清除B细胞为目标，因此理论上副作用会更小。 今年六月份，公司公布了一期临床数据，临床数据为MDG-010的继续推进提供了有力的支持。此外BIOCAD的BCD-121也可以同时"抓住"IL-17和TNF。不否认这种模式会是一种很好的药物，但也有不同意见认为相比两种药物组合使用来说，不便于根据疾病状态来实时进行药剂量的调整。

阿斯利康的 MEDI-3902 则提供了另一种应用方式，通过结合绿脓杆菌表面多糖--Psl来识别绿脓杆菌，并富集在菌体表面。众所周知，绿脓杆菌可以通过突刺分泌毒素来杀死靠近的免疫细胞。因此MEDI-3902的另一个靶点则是针对绿脓杆菌的三型毒素分泌系统的PcrV，通过中和PcrV阻断细菌毒素的释放。被切断毒素释放功能的绿脓杆菌这时候就成了到刀板子上的鱼肉，这时候再通过抗体的Fc区域结合免疫细胞尤其是巨噬细胞来清除细菌。目前MEDI-3902主要针对耐药性绿脓杆菌，在细菌耐药性已经引起极大关注和恐慌的时代，MEDI-3902能否最终攻克耐药性绿脓杆菌，很值得期待。

随着抗体药物相继折戟在阿尔茨海默症中，很多研究者开始反思，是否是因为抗体难以通过血脑屏障，导致脑内有效药物过少而导致无法发挥作用。鉴于这个思路，许多公司开始把目标定在了使用抗体进行跨血脑屏障运载药物即："特洛伊木马"双特异性抗体。锁定的目标就是中枢神经类疾病。比如：基因泰克瞄准了阿尔茨海默症，分别用TfR-knock-in 小鼠和猴子证实anti-TfR/BACE1 antibodies可以有效降低脑内amyloid-β (Aβ)的含量，并无不良作用; Angiochem的ANG4043 通过结合LRP-1受体实现穿越血脑屏障；开发治疗溶酶体贮积病（LSDs）中的亨特氏综合征（Hunter's syndrome，目前在I期临床阶段。

除上述所述之外， Ablynx 也开创了一种新的应用方式，为了增加产品线上纳米抗体的半衰期，Ablynx设计了的双特异性抗体的两一个手臂用来连接白蛋白，这样双特异性抗体进入血液后会先和血液中的白蛋白结合，再去寻找自己的靶标，通过这种方式来增强纳米抗体药物的半衰期。