近年来，具有新型侧链的非天然氨基酸（UAAs）的合成方法因其广泛的应用而备受关注。甘氨酸衍生物与亲核试剂在氧化剂作用下的交叉脱氢偶联是一种制备UAA的经典策略，而其在光催化下的自由基烷基化近年来也被证明是一种有效的方法。其中，前者局限于亲核性的烷基化试剂，而后者C-C键的形成主要通过烷基自由基的交叉偶联来进行，导致反应不可避免地形成甘氨酸自身偶联产物。另一方面，环酮肟酯是一类可靠的氰烷基自由基前体，其开环形成的碳自由基通常与杂原子或缺电子sp2碳成键而终止，但直接利用环酮肟酯对C(sp3)-H进行烷基化方法鲜有报道（图1b）。近年来，华中科技大学的龚跃法和鲁登福课题组致力于研究极性效应控制下的自由基串联反应，用于构建含特征官能团的非天然氨基酸。2019年，在氢原子转移试剂的催化下，该课题组实现了环醚对氟烷基亚胺的自由基加成反应，合成了一系列的含氟氨基缩醛类化合物（Org. Lett., 2019, 21, 2019-2024）。同年，又在可见光诱导下实现了叠氮自由基对烯烃和亚胺的串联加成反应，建立了一种合成叠氮标记氨基酸的方法（Org. Lett., 2019, 21, 8464–8468）。
图1. 由甘胺酸酯衍生物制备含腈基的UAAs。图片来源：ACS Catal.最近，该课题组又报道了一种铁(II)和吡啶恶唑啉配体组成的氧化还原催化体系，以环丁酮肟酯为腈烷基自由基前体和氧化剂，实现了甘氨酸酯的选择性C(sp3)-H氰烷基化反应（图1c）。基于这种特征的催化模式，该反应在室温下仅需1 mol％的催化剂就能快速发生，高收率和高选择性地得到含有氰基的非天然氨基酸衍生物。相关研究成果发表在ACS Catalysis 上。
首先，作者选择1a和2a为底物，尝试了几种典型的氧化还原活性催化剂。有趣的是，铁作为催化剂时能选择性地得到C(sp3)-H烷基化的产物3aa，铜催化下却主要得到N-烷基化的产物4aa。而光氧化还原催化下则会不可避免地生成甘氨酸自身偶联的产物5。由于铁盐优异的化学选择性和离子效应，他们通过引入氮配体来调节铁的催化活性。最终，吡啶恶唑啉为配体时，铁催化的效率显著提高。在Fe(NTf2)2与L2比例为1:2时，仅需1 mol %的铁催化剂，室温5 h后，以91％的收率得到目标产物。
图3. 底物范围研究。图片来源：ACS Catal.在优化条件下，作者考察了该反应的底物范围（图3）。α-氨基酮和α-氨基酰胺类衍生物比酯类表现出比更高的反应活性，而当酯基被替换成氰基时，并没得到目标产物。苯环上含有不同取代基的氨基酸酯也能顺利参与反应，对于N-对甲氧苯基（PMP）取代的这类富电子的氨基酸酯，使用三齿配体L4 (1mol%) 和低浓度则更利于反应的进行。最终，PMP氨基酸酯衍生物都能以较好的收率得到目标产物（72%-87%）。
图4.可能副产物的探究和交换实验。图片来源：ACS Catal.为了寻找体系中可能的副产物，作者增加了模型反应的催化剂用量（图4a）。结果在该反应中检测到氰基烷基自由基自身偶联的产物6 (4%)，而并没有观察到甘氨酸酯碳自由基的自身偶联产物5。基于此，他们推测亚胺可能是催化循环中的关键中间体，通过高效地捕捉烷基自由基来保证反应的化学选择性。随后，通过添加外源性的亚胺，以及苯胺的交换实验（图4b和4c），成功地验证了这一猜想。
图5. 底物和铁催化剂的循环伏安分析。图片来源：ACS Catal.为了深入探究这一催化反应的机理，作者对底物和铁催化剂进行了循环伏安分析（图5）。铁与菲罗啉形成的氧化还原活性的络合物不具有催化活性，而高活性的铁-L2络合物在电极上的氧化是不可逆的。这些特征表明，该催化过程中的电子转移不太可能以光氧化还原催化中通常提出的outer-sphere方式发生。催化剂和底物之间的配位作用可能在促进电荷转移方面发挥着重要作用。这也一定程度上解释了底物拓展中观察到的“羰基效应”（图6）。当选用丙氨酸酯9或2-氨基丙腈11时，尽管在该反应中并没有观察到的α位上氰基烷基化产物，但2a在丙氨酸酯9的存在下迅速分解，并生成了芳香环上的取代产物10。相同条件下，2a和11却很难发生该反应。
图6. 碳基官能团促进肟酯的分解。图片来源：ACS Catal.基于上述的机理研究，作者提出了该体系可能的催化机理（图7）：
图7. 可能的催化机理。图片来源：ACS Catal.
作者利用廉价的铁盐与吡啶恶唑啉为催化剂，通过对两种底物的协同活化，实现了甘氨酸衍生物选择性氰基烷基化反应，高效地制备了多种含有氰基的非天然氨基酸和二肽。由于氰基独特的化学性质和光谱特征，该反应在多肽类药物开发和蛋白质工程领域具有良好的应用前景。Iron-Catalyzed Cyanoalkylation of Glycine Derivatives Promoted by Pyridine-Oxazoline LigandsDengfu Lu*, Jiajia Cui, Sen Yang, and Yuefa Gong*ACS Catal., 2021, 11, 4288–4293, DOI: 10.1021/acscatal.1c00557
https://www.x-mol.com/university/faculty/10710http://orglab.chem.hust.edu.cn/index.htm
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