研究人员最近报告称，他们设计的一种纳米材料可以诱导核膜短暂开口，同时不穿透细胞。
撰文 | 王怡博
审校 | clefable
如何在不打碎鸡蛋的情况下刺穿蛋黄？这看似是科幻作品中才会出现的情况。但一些科学家却正在实验室里让活细胞做类似高度精细的任务。
倘若把细胞比作鸡蛋，由美国加利福尼亚大学圣迭戈分校领导的团队想要做的是，开发一种工具，轻松刺穿细胞核同时不伤害细胞的其余部分。
从生物体的设计来看，核膜存在的目的就是保持细胞核的内容物与细胞的其余部分相分离。核膜表面有数十种蛋白质的复合物形成网关，控制物质的进出。这些核孔复合物就像进入细胞核的门户，只让特定分子通过，以保护我们的遗传密码。
这是演化的结果，是我们身体组织方式的基础，但对于生物医学家来说却是个“魔咒”，因为细胞核的“通道”总倾向于拒绝他们想要放入细胞核内的候选药物。然而，一些疗法，尤其是基因治疗，就是需要将遗传物质直接输送到细胞核中，以便进行精准治疗。
可以说，穿过核膜递送药物一直是个巨大的挑战。科学家也一直在尝试开发新的工具，以便突破那层屏障，让药物进入细胞核内。目前进入细胞核的方法通常涉及使用一根细针，物理刺穿细胞与细胞核，但这些方法具有侵入性，且很可能破坏细胞的其余部分，只能适于小规模应用。
最近，这支研究团队在《先进功能材料》（Advanced Functional Materials）杂志上发表研究称，他们创造的一系列纳米柱可以刺穿胞内的细胞核，同时不破坏细胞的外膜。
仅刺破细胞核
泽纳布·贾赫德（Zeinab
Jahed）是加利福尼亚大学圣迭戈分校化学与纳米工程系的副教授，也是这项研究的通讯作者。贾赫德一直对一种名为“纳米拓扑结构”的材料非常感兴趣。这类材料属于模拟自然结构而设计的仿生结构，包括纳米柱、纳米针和纳米线。它们可以通过模拟病毒的刺突蛋白，从而绕过质膜等生物屏障。这些特性导致这类材料可用于细胞内传感和药物递送平台，并且其中一些已经处于临床试验阶段。
现在有许多研究已经探讨了纳米拓扑结构与细胞质膜之间的相互作用，比如纳米拓扑结构的几何形状可诱导细胞质膜重塑或是增加内吞。然而，我们对这类材料与其他细胞器之间的相互作用还不甚了解。最近有研究发现，纳米形貌能够使细胞核等细胞器变形，从而导致核膜重塑。还有研究人员证实，纳米柱可导致活细胞的细胞核出现纳米级凹痕，而且这些凹痕的深度与纳米柱的大小、柱间间距，以及细胞核的柔软性有关。这些研究都表明，不同形貌的纳米材料可以直接影响细胞核等细胞结构的形态甚至是功能。
位于纳米柱阵列顶部的细胞的扫描电子显微图。图片来源：Ali Sarikhani
贾赫德与同事将目光投向了用于破坏核膜的工程纳米拓扑结构，尤其是纳米柱。之前他们就研究过制造纳米柱的方法，以改变这些纳米结构的几何形状，包括尺寸与间距。简单来说，他们使用的是光刻工艺，以及干法和湿法刻蚀。在扫描电子显微镜下，研究人员看到这些纳米柱真的就像一个个微小的柱子一样。接着，他们将各种类型的细胞放在一个个柱子顶部，包括心肌细胞、皮肤细胞核成纤维细胞，观察这些细胞内会发生什么。
事实上，根据此前研究，他们原本预想这些纳米结构可能会在质膜和核膜中诱导纳米级曲率，或者说这些膜会表现出正曲率和负曲率。结果却显示，只有细胞核将自身包裹在纳米柱周围，导致核膜弯曲，进而导致核膜产生微小的开口。与此同时，细胞的外膜似乎没有任何损伤。
为了进一步测试这一点，他们用一种可指示核膜破裂的因子Ku-80（一种通常位于大多数细胞类型的细胞核中的蛋白质）对细胞进行标记。结果发现，放在细胞柱上的几个细胞中有Ku-80从细胞核泄露到细胞质中，这表明核膜破裂，导致细胞核内的东西跑了出来。同时，这些指示因子仅出现在细胞内，没有跑到细胞外，这进一步证明，细胞质膜完好无损，只有核膜被刺穿。值得一提的是，另一个缺乏细胞柱的试验平台则没有观察到Ku-80从细胞核跑到细胞质的情况。
有趣的是，研究人员还在位于细胞柱的细胞中，观察到从分子细胞质到细胞核的扩散过程。这些结果表明，细胞与纳米拓扑结构之间的相互作用，可以诱导核膜在没有其他外部刺激的情况下打开开口，并进而促进分子在细胞质与细胞核间做双向运动。
开口是暂时的？
紧接着，贾赫德与同事想到，这些开口是暂时的还是永久的？于是，他们对标记过的细胞进行活细胞成像，结果观察到核膜会在破裂后约1个半小时内自行修复。或者说，核膜的自我修复机制可能是在刺破后的这段时间内被激活的。而且，只要将细胞从纳米柱上取下来，核膜就会自我修复。
细胞核（绿色）如何在纳米柱周围变形并导致其核膜形成暂时的缺口，且这些缺口是可自我修复的。图片来源：Ali Sarikhani
研究人员对这些结果感到很兴奋，因为这意味着，他们可以利用一些纳米阵列，选择性地在核膜上创造一些微小的缺口，以便物质直接进入细胞核内，同时保持细胞的其余部分完好无损。更重要的是，这些缺口是可自我修复的。
不过，他们心里还有一些问题没有得到解决。例如，在核膜短暂开口期间，细胞质与细胞核之间可能存在不受控制的分子交换，而这是否会影响其他活跃的细胞过程？另外，如果之后用于治疗，不同形状的纳米拓扑结构材料是否可能引发不需要的宿主免疫反应？其次眼下，他们正在继续调查这种效应背后的机制，以便未来更安全且有效地将遗传物质输送到细胞核中。
封图来源：pixabay
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202410035
https://www.azonano.com/news.aspx?newsID=41083
https://prelights.biologists.com/highlights/engineered-nanotopographies-induce-transient-openings-in-the-nuclear-membrane-v1/
https://twitter.com/Zjahed/status/1831019522305990851
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