乳腺癌新辅助化疗疗效的影像学评估进展

放射学实践 · 公众号 · 医学 · 2025-01-02 10:25

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【摘要】 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性的健康，目前已是全球发病率最高的恶性肿瘤。随着乳腺癌患者新辅助化疗的广泛应用， NAC 的疗效评估也至关重要，其疗效评估的金标准是手术病理学评估，临床上主要是借助各种影像学检查来间接评价。本文就病理学检查、影像学检查方法及影像组学对乳腺癌新辅助化疗疗效评估的价值进行综述。

乳腺癌是全球重要的公共卫生问题，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因。根据 2019 年全球疾病负担数据库（ global burden of diseases ， GBD ）分析， 2019 年我国女性乳腺癌发病数和死亡数分别为 36.84 万和 9.35 万，与 1990 年相比均有所增加；从 1990 年到 2019 年乳腺癌的发病率及死亡率平均每年分别上升 4.68% 、 2.16% ^[1,2] 。根据 2020 年全球癌症统计数据（ GLOBOCAN 2020 ），乳腺癌的新发病例数已超过肺癌，成为全球最常见的癌症；在全球 230 万癌症新发病例中，乳腺癌占所有女性恶性肿瘤新发病例的 25.84% ，其中中国女性乳腺癌占 18% ，位居中国癌症新发病数的第四位 ^[3-5] ；乳腺癌是全球第五大癌症死亡原因，每年死亡人数为 68.5 万例，占所有女性恶性肿瘤死亡病例数的 15.56 ^[3] 。有研究预测，到 2040 年，仅由于人口增长和老龄化，乳腺癌造成的负担预计就会增加到每年 300 多万新病例和 100 万人死亡，表明乳腺癌的疾病负担形势极其严峻 ^[6] 。

新辅助治疗（ neoadjuvant therapy ， NAT ）包括新辅助化疗（ neoadjuvant chemotherapy ， NAC ）、新辅助内分泌治疗和靶向治疗等，其中以 NAC 应用最为广泛。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（ 2024 年版）》指出，新辅助化疗的主要目的是降期手术、降期保乳和体内药敏等 ^[7] 。 Wanders 等 ^[8] 研究表明， NAC 对中晚期乳腺癌的治疗有效率为 65.0% ～ 95.0% 。病理完全缓解（ pathological complete remission ， PCR ）是一个强有力的预测远期预后的指标，它是指手术切除标本肿瘤原发灶无浸润性癌残留。先前研究表明 ^[9] ，获得 PCR 的患者无病生存期（ disease-free survival ， DFS ）和总生存期（ overall survival ， OS ）较未完全缓解（ non-pathologic complete remission ， non -PCR ）的患者显著提高，尤其是在三阴型和 HER2+ 型乳腺癌中。因此 PCR 被最广泛地用作乳腺癌 NAC 疗效评估的替代终点，也是乳腺癌患者 NAC 治疗追求的理想目标；然而只有不到 50% 的患者达到 PCR ^[10] 。另外， NAC 的疗效评估可以在患者体内评价肿瘤对治疗的敏感程度，并可指导临床医生及时更改治疗方案，从而改善乳腺癌患者的整体预后、提高远期生存率。因此，准确评估乳腺癌患者新辅助化疗的疗效对其个性化治疗方案的制定、更改极为重要。

乳腺癌新辅助化疗的病理学评估

乳腺癌新辅助化疗疗效的直接、有效的评估方法是病理学检查，它是乳腺癌患者疗效评估公认的“金标准”。 NAC 病理学疗效评价标准参考 Miller-Payne 分级，它主要以化疗前后肿瘤细胞密度变化作为分级依据 ^[11] ： 1 级指是化疗前后肿瘤细胞密度无变化； 2 级是指化疗后肿瘤细胞密度较化疗前减少＜ 30% ； 3 是指化疗后肿瘤细胞密度较化疗前减少 30% ～ 90% ； 4 级是指化疗后肿瘤细胞密度减少＞ 90% ； 5 级是指化疗后肿瘤细胞完全消失，于镜下未见浸润性癌残留。对于乳腺癌 NAC 疗效的评估，通常将 Miller-Payne 1 、 2 级视为 NAC 无效， Miller-Payne 3 、 4 、 5 级视为 NAC 有效，其中 Miller-Payne 5 级为 PCR ，是乳腺癌新辅助治疗的理想目标。虽然病理学检查评估乳腺癌 NAC 疗效的准确度最高，但其通常要在完成 NAC 并进行手术后才可获得，获得结果滞后，不能在新辅助化疗的过程中及时检测患者的疗效情况。若仅依靠病理学检查来评估 NAC 的疗效，则有可能出现贻误患者选择最佳治疗方案的情况，也不方便进行多次重复检测 ^[12] 。

由于病理学检查的局限性（有创、滞后、重复性差），术前主要采用 X 线、超声、 MRI 及 PET/CT 等影像学检查来间接评估 NAC 的疗效反应，这些方法的评估依据主要是参考 RECIST 指南中 ^[11] 将目标病灶均完全消失，且无新病灶出现视为完全缓解（ complete response ， CR ）；目标病灶最长直径总和较基线减少大于 30% 视为部分缓解（ partial response ， PR ）；目标病灶基线最长直径总和增加大于 20% ，或出现新病灶视为疾病进展（ progressive disease ， PD ）；目标病灶最长直径总和较基线有缩小但未达 PR 标准，或有所增加但未达到 PD 标准视为疾病稳定（ stable disease ， SD ）。其中 CR 、 PR 视为 NAC 有效， SD 、 PD 视为 NAC 无效。 RECIST 标准主要依靠肿瘤直径来评估 NAC 是否有效，有部分肿瘤直径的变化情况可能并没有或不能完全反映所有的疗效反应，对于治疗效果不好和反应缓慢者不能有效区别，能否有新的手段辅以识别是医学研究者关注和进一步研究的重点。尽管如此，各种影像学传统评估方法仍是目前临床常用手段。

乳腺癌新辅助化疗的影像学评估

2022 年中国乳腺癌新辅助化疗专家共识推荐采用的主要影像学检查手段有超声、乳腺 X 线检查、乳腺磁共振成像（ magnetic resonance imaging ， MRI ）及胸部计算机体层摄影（ computed tomography ， CT ），通过评估乳腺癌原发灶、区域淋巴结转移情况、常见转移部位（肝、肺）等基线和新辅助化疗后的变化，从而间接评估 NAC 的疗效 ^[13] 。因此，本文就目前临床常用的几种影像学检查方法对乳腺癌 NAC 的疗效评估价值进行综述，以了解各种影像学方法的优劣势，利于临床工作中选择。

乳腺癌 NAC 疗效的 X 线摄影评估

乳腺 X 线摄影是乳腺疾病常规和基础的检查方法，主要是基于病灶与正常组织的密度差异和 / 或伴有形态结构的扭曲。它具有经济、便捷的优势，较体格检查更准确地评估病灶的大小，尤其对钙化灶高度敏感，能清晰显示钙化灶的形态和分布特点，常被用于监测乳腺癌患者的 NAC 疗效反应。但有时如果肿瘤边缘不清楚，或被邻近正常组织遮蔽，则肿瘤大小的测量并不准确 ^[14] ； NAC 治疗后 X 线残留微钙化与病变范围的相关性总体上低于 MRI 强化灶 ^[15] ，并且目前对钙化灶的研究尚存争议。 Yim 等 ^[16] 研究表明， NAC 后微钙化的改变与肿瘤对 NAC 的反应有关， NAC 治疗后， MRI 分级为影像学完全缓解（ radiology pathologic complete remission ， rPCR ）或 Miller-Payne 分级为 5 级的患者，其肿瘤钙化减少较多；而 MRI 分级为进展期或 Miller-Payne 分级为 1 级的肿瘤钙化增加较多（ P ＜ 0.001 ， P =0.044 ）。 Weiss 等 ^[17] 研究认为持续存在的微钙化灶有可能是病灶瘢痕或坏死组织，不一定提示肿瘤组织的存在，乳腺癌新辅助化疗后，微钙化灶的数量变化并不是评价其疗效的可靠指标。另外， Adrada 等 ^[18] 研究认为 NAC 前后 X 线检查显示的钙化情况与肿瘤体积的缩小或 PCR 与在一定程度上并无相关性。乳腺 X 线检查也易出现过度诊断和过度治疗，而且存在放射性损伤，不适用于 NAC 每个周期的密切随访 ^[19] ，并且不能提供更多关于腋窝淋巴结的信息 ^[20] 。因此，乳腺常规 X 线检查对 NAC 疗效评价的价值有一定限度。

数字乳腺断层融合成像技术（ digital breast tomosynthesis ， DBT ）通过多个 X 线断层摄影减小了腺体对病灶的遮盖，对致密型腺体的非钙化性病灶的评估价值更高，较常规 X 线检查能够提高乳腺病灶的显示 ^[21] 。 DBT 通过观察残留肿瘤的形态失常、边界不规则、微钙化的变化等表现来评估 NAC 前后病灶的变化情况，判断其疗效，但目前关于 DBT 对乳腺癌 NAC 疗效评估价值的报道甚少，其价值还需进一步探讨。

对比增强乳腺 X 线摄影（ contrast enhanced mammography ， CEM ）通过一次摄影可获得低能图像及减影图像，是一种相对较新的乳腺成像技术。 CEM 与 MRI 诊断效能相似，不但可以显示病灶的形态信息，还可以评价肿瘤新血管形成情况 ^[22] 。已有报道显示 ^[23] ，在乳腺癌的诊断及疗效评估方面， CEM 的准确性与 MRI 相当，甚至优于 MRI ，但价格比 MRI 更低。最近一篇包括 24 项研究的 Meta 分析表明， CEM 与 DCE-MRI 具有同等的特异度，但 CEM 具有更高的敏感度，在乳腺癌 NAC 的疗效评价中有更广阔的前景 ^[24] 。在 CEM 图像上目标病灶缩小或目标病灶区域没有强化视为 NAC 有效或完全缓解。 CEM 也有它的局限性，如 CEM 使用的碘对比剂有可能导致过敏反应（如头痛、恶心等），发生率高于 MRI 使用的钆对比剂，碘对比剂过敏者不能接受 CEM 检查， CEM 对乳腺癌 NAC 的评价效能还需进一步研究证实。

乳腺癌 NAC 疗效的超声评估

乳腺癌 NAC 的超声评估手段，包括常规超声、超声造影（ contrast enhanced ultrasound ， CEU ）和超声弹性成像（ ultrasound elastography ， UE ）。超声检查具有无放射性、操作简单、可短时间反复多次检查、价格实惠等优点，是目前国内最常用的乳腺检查手段。黄泽君等 ^[25] 研究表明，彩色多普勒超声评价乳腺癌 NAC 疗效的敏感度为 76.40% 、特异度为 66.60% 、阳性预测值为 86.67% 、阴性预测值为 50% ，相比乳腺 X 线摄影或体格检查，超声评估 NAC 后肿瘤的大小更准确，但均显著低于 MRI 与超声弹性成像。另外，超声还能准确地测量腋窝淋巴结对 NAC 的反应 ^[26] 。

乳腺 CEU 是一种经血管注入超声对比剂的检查技术，在准确观察病灶大小的同时，还能观察病灶的血流灌注情况 ^[27] ；乳腺癌化疗过程中形态学的改变往往迟于肿瘤血管的变化，所以 CEU 在乳腺癌 NAC 疗效评价方面具有独特的优势。 CEU 是预测局部晚期乳腺癌患者 NAC 疗效的潜在工具（ AUC 为 0.748 ），肿瘤分子分型是 NAC 疗效好坏的主要预测因子，当 CEU 参数结合肿瘤分子分型后， AUC 可达 0.841 ^[27] 。与传统彩色多普勒超声相比， CEU 的评估价值较高、与 MRI 价值相当，但 CEU 较 MRI 更经济、实惠。因此， CEU 有望成为乳腺癌 NAC 疗效评价中较 MRI 更好的评估手段。

乳腺超声弹性成像是一种反应组织硬度的检查方法 ^[28] ，它包括应变弹性成像、剪切波弹性成像等，是近年来广泛应用于反应乳腺癌 NAC 疗效的一种检测手段。有研究 ^[29] 表明，乳腺癌行 NAC 6 个周期后病灶硬度的减低是超声评价其 PCR 的良好预测指标； Chang 等 ^[30] 研究报道了肿瘤硬度与乳腺癌的 IHC 亚型之间的相关性，表明三阴型（ TN ： ER- 、 PR- 、 HER2- ）肿瘤的平均弹性值最高，显著高于 ER+ 亚型肿瘤，而 HER2+ 肿瘤的平均弹性值高于 ER+ 肿瘤，但低于 TN 肿瘤。 Fernandes 等 ^[31] 研究表明，应变弹性成像技术可以预测局部晚期乳腺癌在 NAC 治疗 2 个周期后的反应，具有很高的敏感度和特异度，使其有可能用于积极监测肿瘤对化疗的反应。黄泽君等 ^[25] 研究显示， UE 评价 NAC 疗效的特异度为 83.3% ，敏感度为 88.2% ，增强磁共振检查评价 NAC 的特异度为 83.3% ，敏感度为 94.1% ；与病理反应评价标准比较， UE 的结果优于彩色多普勒超声，但略次于 MRI ； UE 与 MRI 两种检查方法评估 NAC 疗效具有中等一致性（ Kappa 值分别为 0.77 、 0.68 ），表明 UE 能较好地评估反映 NAC 的疗效。 Singh 等 ^[32] 研究结果表明， UE 对乳腺癌 NAC 治疗 2 个周期后平均弹性变化的敏感度为 76.9% ，特异度为 80% ，阴性预测值为 80.1% ；与无反应者相比，有反应者在 NAC 治疗 2 个周期后的平均硬度变化更大；因此，研究认为 UE 可用于预测乳腺癌 NAC 治疗 2 个周期后的疗效。

乳腺癌 NAC 疗效常用的评价手段是乳腺超声检查，但其检查的准确性具有操作者依赖性，对钙化不敏感且在边界不清病灶中评价困难。 CEU 及 UE 在评估乳腺癌新辅助化疗疗效方面与病理学检查结果具有较高的一致性 ^[33] ，但两者作为较新的超声技术，发展尚未成熟，目前并未在临床中普遍使用。

乳腺 X 线摄影、乳腺超声检查对 NAC 的疗效评价均依赖于肿瘤大小的宏观变化，这些变化相对延迟，而且与病理反应有一定差异。由于 NAC 引起血管生成反应在肿瘤缩小之前发生，反映肿瘤血管和代谢改变的方法更能及时反映乳腺癌灶的功能状态，从而及时反映 NAC 疗效。因此，动态增强磁共振成像（ dynamic contrast enhanced MRI ， DCE-MRI ）、扩散加权成像（ diffusion weighted imaging ， DWI ）、磁共振波谱成像（ magnetic resonance spectroscopic imaging ， MRS ）、酰胺质子转移加权（ amide proton transfer weighted, APTw ）和核素成像等功能成像技术被更多地应用于临床。

乳腺癌 NAC 疗效的磁共振评估

MRI 软组织分辨率高，且具有多参数、多序列、多方位及功能成像等优势，不但可以多角度、多方位显示肿瘤的情况，还可以显示胸壁的浸润情况及腋窝、胸骨旁淋巴结的情况。许多 MRI 序列，如 T ₂ WI 、 DWI 和 DCE-MRI ，已被提出用来评估乳腺癌患者 NAC 的疗效 ^[34] ，其中 DCE-MRI 和 DWI 是最常用的两种检查方法。目前， MRI 因其独特的优势已成为乳腺癌 NAC 疗效评估的常规影像学检查方法 ^[35,36] ，其预测乳腺癌 NAC 后 PCR 的准确率为 47%~73% ，对检出残余癌灶的准确度为 71%~100% ^[37] 。与超声、乳腺 X 线检查相比， MRI 评价残余病灶的准确性更高，特别是对肿瘤大小的评估、疗效评估与病理检查的一致性更好 ^[38,39] 。 DCE- MRI 、 DWI 以及 MRS 可实现对肿瘤的形态学、血流动力学及组织功能代谢改变等多方面的评价，因此， MRI 已被许多研究者认定为评估乳腺癌 NAC 疗效的最佳影像学检查方法 ^[40] 。

DCE-MRI 是乳腺癌 MRI 检查的基础 ^[41] ，通过注射一次对比剂即可获得一系列连续磁共振图像，可清晰显示肿瘤的浸润情况及邻近器官的侵犯情况，能提供直观的肿瘤学特征，并能准确测量肿瘤大小变化以及观察肿瘤强化程度的变化。而化疗药物大多是通过破坏肿瘤血管、阻止新生血管的形成，使肿瘤细胞缺血、坏死，从而达到治疗目的，病灶在 DCE 图像上表现为病灶的缩小和（或）强化的减低，因此 DCE -MRI 可以评估肿瘤的化疗反应 ^[42] 。 Takayo 等 ^[43] 研究表明， DCE-MRI 对乳腺癌对 NAC 的疗效评价准确性高达 88.7% ；黄泽君等 ^[25] 研究结果显示 DCE-MRI 对乳腺癌 NAC 疗效评价的阳性预测值、阴性预测值、敏感度及特异度均较高（ 94.1% 、 83.0% 、 94.1% 、 83.3% ）。因此， DCE -MRI 被认为是预测乳腺癌 NAC 疗效最灵敏的方法，并有研究支持 DCE-MRI 作为评估及预测 NAC 疗效的首选检查方法 ^[44] 。

DWI 通过表观扩散系数（ ADC ）来反映组织内水分子的扩散程度。 DWI 及 ADC 对化疗药物引起的细胞微环境的变化高度敏感，有研究表明化疗后 ADC 值的变化通常早于肿瘤体积的变化 ^[45] 。 Pereira 等 ^[46] 研究表明第一周期 NAC 后 ADC 值的变化有助于预测患者的化疗反应， ADC 改变率高的组预后明显好于改变率低的组，可依据 ADC 值的变化情况来指导临床、及时调整化疗药物方案。目前， DWI 已被证实可用于早期评估乳腺癌病灶的化疗反应 ^[47] ； DWI 具有快速、无创、不使用对比剂等特点，在评估残余病灶方面， DWI 的特异性、准确性、阳性病灶预测率、阴性病灶预测率均高于 DCE-MRI ^[48] 。但是，对于非肿块强化的病变 ADC 值测量易产生误差，其 NAC 疗效评估具有较大的挑战性 ^[49] 。另外， DWI 存在易受呼吸运动干扰、容易产生伪影、空间分辨率较低的局限性。

体素内不相干运动（ intravoxel incoherent motion ， IVIM ）扩散加权成像通过扫描一系列 b 值将扩散效应与血液灌注效应区分开来，可以更好地反映水分子扩散特征、评估新血管生成以及监测化疗或放射治疗的疗效 ^[50] 。 Almutlaq 等 ^[51] 研究表明 IVIM 的衍生参数 f 值（灌注分数）和 fxDp （反映微血管血流情况）能够预测乳腺癌患者一个周期 NAC 的疗效。但目前其最佳 b 值尚存在争议， IVIM 可重复性较 DWI 差，在乳腺癌 NAC 疗效评估中的应用较少，需要多中心大量的样本进一步研究。

DEC-MRI 与 DWI 两者联合可更准确地评价乳腺癌 NAC 的疗效，以及可显著提高乳腺癌残留病灶诊断的准确性 ^[48,52] 。但 MRI 也有一些局限性 ^[22] ：①即使 MRI 在乳腺癌 NAC 疗效评价中应用较为广泛，但相对病理结果来说， MRI 仍然存在高估的可能性；② MRI 对 NAC 疗效评估的准确性与乳腺癌的分子分型有关， MRI 对 ER 阳性肿瘤 NAC 疗效评估的准确率较 HER2 阳性及 TN 乳腺癌更低；③反复多次的 MRI 增强检查会出现脑内钆沉积现象。另外， Mattingly 等 ^[26] 研究表明，治疗后的乳腺 MRI 不能较准确地预测腋窝淋巴结肿瘤的残留，因此在依据 MRI 腋窝淋巴结情况来改变治疗计划时应该谨慎。

MRS是一种能无创性观察活体组织代谢及生物变化的技术，可用于测量组织化学特性，乳腺MRS最常用的是氢质子MRS（ ¹ H-MRS）。在体内，磷脂代谢为各种氨基醇，比如胆碱类代谢物，因此用 ¹ H-MRS观察乳腺癌的特征性代谢物是胆碱复合物 ^[53] 。Bolan等 ^[54] 研究显示，NAC有效的患者往往在治疗早期就可显示胆碱复合物水平下降，因此 ¹ H-MRS可以作为接受NAC的患者的早期反应指标。Winfield等 ^[55] 研究发现，在评估NAC疗效方面，通过 MRS 测定的体内总胆碱代谢产物（Tcho）的浓度变化比肿瘤大小的变化更敏感。MRS在临床上的应用仍存在争议，因为其具有两点局限性：一是由于部分体积平均效应，MRS对小病灶（＜1 cm）的价值有限，二是MRS受患者运动的影响，其Tcho检测敏感度降低。

灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）是一种能体现病灶中的血管分布及血流情况的方法，它通过测量一些血流动力学参数（如局部血容量、血流量、平均通过时间以及达峰时间等，来无创地评价组织的血流灌注状态 ^[56] 。Osullivan等 ^[57] 研究表明PWI可以早期评估NAC的疗效，因其能够精准追踪 NAC 后病灶血流灌注的变化情况，而且这种变化早于肿瘤体积变化。目前，PWI在临床上应用最多的是神经系统领域，如缺血性疾病、脑肿瘤的诊断等。但PWI在乳腺疾病方面还未得到广泛应用，在其评估乳腺癌NAC疗效方面的报道较少 ^[58] ，因此PWI在乳腺癌NAC疗效评估中的价值有待进一步研究。

化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer，CEST）磁共振成像是一种分子成像方法，它通过检测大分子蛋白和脂类中的脂肪族质子由近距离磁化传递所产生的核奥氏增强效应（nuclearn overhuaser effect，NOE） ^[59] ，探测水上的质子与内源生物分子或外源物质之间的饱和转移，可反映微环境PH值变化，现已用于检测缺血 ^[60] 、癌症 ^[61] 等所致代谢变化。酰胺质子转移加权（amide proton transfer weighted，APTw）成像是CEST成像的一种，其通过探测自由水信号的衰减，间接获取内源性游离蛋白质和多肽的分布水平，从而反映组织的生理病理信息 ^[61] ；APTw成像的信号强度反映了肿瘤细胞增殖过程中细胞异常蛋白质合成和过表达 ^[62] 。APTw-CEST-MRI已被用于肿瘤诊断和治疗评估，主要用于脑肿瘤研究 ^[63,64] ，目前APTW-CEST-MRI也被开发用于乳腺癌研究 ^[65-67] 。Krikken等 ^[65]

乳腺癌新辅助化疗疗效的影像学评估进展

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