GW-ICC 2017 | 周洲： 心血管精准医学的临床应用

美国国立卫生研究院（NIH）开展的外显子组测序项目共涉及超过20万有清晰临床表型的人群，期间用二代测序技术检测全外显子组，这为心血管疾病的遗传学发病机制研究提供了重要信息。英国政府支持的UK 10K全基因组测序计划涉及10万健康人及各类患病人群，期间用二代测序技术检测全基因组，观察人群的健康人及疾病基因谱。以UK 10K全基因组测序计划为基础的Nature 等杂志上的系列文章，是迄今最大规模的群体基因组测序结果，为人类复杂疾病稀有突变和低频突变的研究提供了新的认识和工具。UK 10K全基因组测序计划在2.3％的人群中发现了29个可医学干预的突变位点，这些突变主要与心血管疾病有关，包括肥厚型心肌病（HCM）、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）、Brugada综合征（BrS）等。

我国心血管疾病总患病人数高达2.7亿，心血管疾病高居疾病死亡构成的首位，占我国疾病总死亡的43.5％，超过4000万人患有因基因突变所致的心血管疾病，每年有超过50万人因心血管疾病而导致猝死，所以心血管精准医学对于国人意义重大。

马凡综合征是一种常见的主动脉疾病，属于系统性结缔组织疾病，具有高度临床异质性，发病率为1:5000～1:10000，病变主要累及骨骼、眼睛和心血管系统，其中主动脉瘤/主动脉夹层等心血管病变是导致患者死亡的主要原因，所以应密切监测马凡综合征患者的主动脉直径，以防患者发生危险。马凡综合征为常染色体显性遗传，外显度高，25％为新发突变，但若患者及早接受干预，寿命便可接近于正常人，FBNI是目前知道的唯一致病基因。临床上有并发主动脉瘤的罕见病与马凡综合征有着相似或重叠的临床表型，比如Loeys-Dietz综合征（LDS）、高胱氨酸尿症，对疾病进行判定时，可参考GenesReview、HGMD、OMIM和最新文献，选取与遗传性主动脉疾病相关的基因，辅助临床诊断。对马凡综合征家族人员进行产前诊断、植入前胚胎诊断，可指导优生优育，避免疾病遗传给下一代，还能加深临床医生对罕见病的认识，有助于疾病的准确诊断并指导治疗。

心肌病常见遗传模式为常染色体显性遗传，致病基因主要为编码肌小结和桥粒蛋白的基因，同一基因的突变可导致不同类型的心肌病。常见的心肌病包括肥厚型心肌病（HCM）、扩张型心肌病（DCM）、致心律失常型右室心肌病（ARVC）。2014年ESC推荐对确诊或疑似肥厚型心肌病的先证者及其亲属进行基因突变的筛查，对于尚无表现的携带者应进行定期心脏检查并限制一定的体育运动。美国心律学会/欧洲心脏节律学会专家共识推荐，对任何诊断为肥厚型心肌病并伴有传导疾病的扩张型心肌病患者进行基因检测，对怀疑为致右心室心律失常型心肌病的患者进行检测，对所有找到致病突变的患者家属进行特异性位点的筛查。

新一代测序技术具有速度快、费用低的优点，但对基因组特定区域序列和变异类型检测效果差，变异位点致病性需根据多种因素进行综合考虑，判定存在主观性，易出现不同机构/研究者解读不一致的现象。所以对于新一代测序结果的解读，仍需要专业的遗传咨询师结合患者临床信息、家族史等进行综合考虑。