近日，山东大学微生物技术国家重点实验室/中国科学院先进技术研究院张友明团队、中国医学科学院医药生物技术研究所贺海燕团队与Monash大学Max Cryle团队合作在英国皇家化学学会主办国际著名化学综述期刊Chemical Society Reviews发表题为“Cyclic natural product oligomers: diversity and (bio)synthesis of macrocycles”的文章。
天然产物是创新药物的关键源泉，环化修饰能显著提升其成药潜力，众多大环化合物已在临床发挥重要作用。环状结构赋予分子独特性质，增强与靶点结合的选择性与亲和力，因此环肽类药物在多疾病治疗中表现卓越。分子聚合用于生物合成优势尽显，可构建复杂多样结构，许多二聚天然产物活性优异，成为潜在药物或结构模拟的灵感来源。本综述聚焦环二聚及高阶多聚天然产物的生物与化学合成路径、关键酶特性及机制，为新型生物活性分子开发指引方向。
Figure 1. The general cyclisation mechanism of macrocyclic natural products.在环二聚天然产物领域，硫酯酶（TE）是关键酶。其分为 I 型和 II 型，结构上同属 α/β 水解酶超家族，却各具特性。I 型嵌入合成末端模块主导水解或环化，II 型独立行使水解、校对等职能。TE 域的盖子区域与催化三联体在底物处理中协同作用，不同 TE 域的结构差异主要源于特定 β 链及连接 α 螺旋的多样性，底物结合时盖子动态适配反应进程。在催化机制上，NRPS - TE 域通过底物加载、中间体形成与稳定、环状产物释放实现酶活性再生循环，valinomycin合成中的 “反向转移” 途径是其精准催化的有力例证。部分 TE 域还能在水解前实现立体化学转化，为手性天然产物合成开辟独特路径，关键残基在其中发挥核心调控作用。PKS - TE 域催化大环聚酮化合物生成时，底物通道特性与活性位点残基协作决定反应走向，为合成路线设计提供理论基石。Figure 2. Mechanism of TE-mediated reaction for nonribosomal peptide cyclization. (1) Peptide transfer from PCP to active site serine of TE (2) Acyl-TE adduct is attacked by the nucleophilic residue, forming a tetrahedral intermediate that is stabilized by the oxyanion hole. (3) Cyclic product is released and TE domain is reactivated.非核糖体肽（NRP）来源的环二聚肽涵盖多种重要药物。如gramicidin S 与tyrocidin，均为早期临床应用的环状 β- 折叠十肽抗生素，前者因溶血副作用受限，后者是抗生素混合物关键成分，二者生物合成依赖特定 NRPS 蛋白及 TE 域协作，化学合成方法创新多元，TE 域与固相肽合成结合拓展了环肽结构的多样性。mohangamide具强抗菌活性，其 TE 域底物特异性严苛，P450 酶参与修饰增添结构复杂性。Enterobactin家族铁载体成员结构丰富，合成需多酶协同，TE 域保守元件与动态结构协同调控催化，部分成员遵循独特寡聚化机制。Valinomycin与cereulide分别在离子载体功能与食物中毒机制方面独具特点，二者生物合成过程中 TE 域精准掌控关键步骤，而化学合成技术持续革新。双嵌入剂类肽(bisintercalator depsipeptide)可嵌入 DNA 干扰细胞功能，其生物合成依赖 TE 域催化与多酶协作，化学合成策略灵活多样。Triostin A和echinomycin的合成也分别由特定酶系中的 TE 域催化关键反应，确保产物顺利合成。Figure 3. The gramicidin S biosynthesis pathway. The dotted lines are used to indicate the four intramolecular hydrogen bonds found in gramicidin S.聚酮来源的环二聚体同样意义深远。大环内酯聚酮是抗菌主力，二聚聚酮结构多样、药用潜力巨大，PKS 组装线中 TE 域主导合成核心环节。elaiophylin及类似物化学合成挑战重重，但多步反应与精巧策略突破困境，生物合成研究揭示 TE 域的底物适应性与反应灵活性。Conglobatin及相关衍生物经独特途径合成，TE 域功能研究为新型聚酮构建提供支撑。Disorazole类及其他聚酮家族成员各具特色，生物合成路径明确、化学合成方法多样，共同推动聚酮类天然产物研究与药物创新。Figure 4. Biosynthesis of disorazoles.大环化的替代方法丰富多样。例如亚胺形成大环化借NRPS末端模块还原酶域催化醛基缩合生成nostocyclopeptide类产物。Alchivemycin A 合成是经系列酶促反应串联成独特途径。Butelase 介导环二聚化以其对底物的广泛适应性为环肽合成强力赋能。真菌来源肽大环化中，CT 域与 TE 域差异显著，CT 域主导合成的环寡聚缩肽化学合成时线性前体环化难题被逐步攻克。核糖体肽来源环二肽合成中，环二肽合成酶（CDPSs）与 NRPS 途径协同构建多样环二肽，部分特殊环二聚体合成各有专属生物与化学合成策略。Figure 5. The representative symmetrical cyclodipeptides biosynthesized through CDPS pathway.Figure 6. Proposed biosynthetic routes for cylindrocyclophane F.大环天然产物化学合成方法多元且精巧。内酯化/内酰胺化反应中，内酯化合成大环内酯借二锡氧烷或Lewis酸催化体系实现高效构建；内酰胺化合成大环内酰胺经单体脱保护碱促进环化或自催化聚合达成精准合成。多组分反应里，点击化学等策略广泛用于构建多种环状化合物，各团队创新反应模式丰富环肽结构类型、加速药物研发。偶联反应中，Pd-催化交叉偶联反应精准编辑环肽结构、调控化学选择性，为基于结构的药物设计注入活力。环加成反应作为不饱和底物环二聚化核心策略，天然产物生物合成中经典反应构建复杂多环结构，有机合成里则与环二聚化互补，推动合成化学前沿发展。总之，大环天然产物结构多样、合成机制复杂，生物合成途径中酶催化环化反应独特高效，化学合成方法正在不断得到创新拓展。未来研究应聚焦在酶结构与功能的深度解析，尤其是TE域底物特异性与动态催化机制研究，借助多学科技术融合创新开发新型大环化酶促体系与合成工艺；强化天然产物生物活性筛选与构效关系的深度挖掘，以大环天然产物为先导开发创新药物与生物材料，拓展其在医药、材料科学等领域应用边界，为人类健康与科技进步贡献关键力量，可以引领天然产物化学与合成生物学交叉创新发展新征程。
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