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Nature：一篇「核药」重磅论文

医药魔方Pro · 公众号 · · 2024-05-27 22:29

正文

过去两年，Lutathera、Pluvicto等靶向放射性核素疗法（Targeted Radionuclide Therapy, TRT）的成功推动核药赛道迎来了新一轮发展浪潮，这类疗法也带来了转移性癌症治疗范式的转变。

传统的放射性配体（ radioligand ）通常是一种双功能偶联物，将放射性核素标记模块与肿瘤靶向配体连接起来。由于大多数配体与受体的相互作用是可逆的，因此，传统放射性配体的肿瘤滞留时间往往不足，这会损害最终的疗效。基于此，科学家们设想，如果能够开发一种平台技术，能够以肿瘤选择性的方式不可逆地将放射性配体固定在癌症靶点上，这或将大大提升靶向放射性核素疗法的疗效。

5月22日，最新发表在Nature杂志上的一项研究中，北京大学刘志博教授团队及其合作者开发了一种 共价靶向放射性配体 （covalent targeted radioligand， CTR ，图1b），这是一种 三功能偶联物 ，在传统放射性配体分子的合适位置连接了一个基于硫（Ⅵ）-氟交换反应（SuFEx）的共价“弹头”。当CTR到达肿瘤时，先非共价地与靶点结合，随后通过邻近效应进行不可逆的共价结合（实现了binding-to-ligation的转变），以防止被快速清除。未结合靶点的游离CTR将被快速排出，从而限制了全身毒性的风险 ^[1] 。

图1 通过SuFEx工程开发CTR，并在荷瘤小鼠中成功进行概念验证

作为概念验证，研究人员选择了 成纤维细胞激活蛋白(FAP) 作为开发CTR的靶点。优选这个靶点，一方面是因为，FAP是一款泛癌靶点且具有较高的肿瘤特异性表达，另一方面是因为，DOTA偶联FAP抑制剂（FAP inhibitor, FAPI）FAPI-04已被成功用于诊断超过28种癌症。不过，由于肿瘤摄取低，清除快，迄今为止还没有FAPI获得令人满意的临床治疗结果。

该研究首先证实，通过与酪氨酸残基的共价连接，CTR-FAPI可与FAP不可逆结合，导致在癌细胞中更高的摄取和更长的滞留时间。接着研究证实，基于SuFEx的共价“弹头”，尤其是mFS（aryl-sulfone fluoride），可能不会在健康组织中引起脱靶共价结合。

然后，研究在荷瘤小鼠中测了偶联FS的FAPI能否实现更好的肿瘤摄取。结果显示，[ ⁶⁸ Ga]Ga-FAPI-mFS （放射性核素-肿瘤靶向配体-共价弹头）的 肿瘤摄取明显高于 [ ⁶⁸ Ga] Ga- FAPI-04，SUVmax（maximum standard uptake value）增加了257%。

在这些有希望的临床前数据的鼓舞下，研究者们在癌症患者中开展一项IIT研究，以测试[ ⁶⁸ Ga]Ga-FAPI-mFS。结果显示，在两例代表性纵隔淋巴结转移的甲状腺髓样癌（MTC）患者中， [ ⁶⁸ Ga]Ga-FAPI-mFS比 [ ⁶⁸ Ga] Ga-FAPI-04 发现了更多的可疑病变 。

图2 CTR-FAPIs改善了荷瘤小鼠的肿瘤摄取，并精确检测癌症患者的病变

对FAPI-mFS的长期药代动力学研究显示，与[ ⁸⁶ Y]Y-FAPI-04相比，[ ⁸⁶ Y]Y-FAPI-mFS在肿瘤中积累更快，摄取更好，72小时内几乎没有清除。[ ⁸⁶ Y]Y-FAPI-mFS的肿瘤滞留时间增加了13倍。

图3 CTR-FAPIs改善了放射性核素在肿瘤中的滞留，并导致肿瘤几乎完全消退。

研究还探索了FAPI-mFS应用于 ²²⁵ Ac（α-放射性核素）的有效性。考虑到 ²²⁵ Ac的半衰期长，杀伤细胞效率高，按照以往报道，研究采用1/1000放射性剂量的单轮治疗方案。结果显示，单剂[ ²²⁵ Ac]Ac-FAPI-mFS (22.2 kBq) 导致更快的肿瘤抑制，更高剂量(33.3 kBq)的[ ²²⁵ Ac]Ac-FAPI-mFS 在所有小鼠中实现了完全的肿瘤抑制。