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GLP-1减肥药的“圣杯”

同写意 · 公众号 · · 2024-12-16 18:16

正文

GLP-1减肥药，何必只做减肥？

12月12日，EMA人用药品委员会率先表态， 支持Ozempic用于减缓慢性肾病进展 。诺和诺德在随后的新闻稿里喜不自禁，期待Ozempic又一次开创这类产品的新天地。

而作为强有力的竞争对手，12月10日，礼来首席执行官戴夫·里克斯（Dave Ricks）已表示，公司将开始 对GLP-1药物在酒精、尼古丁和药物滥用方面进行大规模研究 ——在MNC当中，这尚属首次。

“我们的目标是证明，这些药物还可以对业界未曾想到的与体重相关的其他疾病也有帮助。”里克斯补充说。

事实上，美国的一些临床医生，例如莫·萨尔汉（Mo Sarhan），已将礼来的减肥药Mounjaro，用于治疗对阿片类药物和酒精成瘾的患者。

“几天之内，患者的所有渴望都消失了，治疗的依从性也提高了许多。”萨尔汉回忆道。他和同事使用一系列GLP-1受体激动剂来干预成瘾，并与传统方案搭配，对大约75名患者进行了治疗。这些结果令萨尔汉相信，GLP-1药物可以被用于远超降糖减重的其他慢性疾病。

近年来，GLP-1药物帮助改变了患者的体重，也极大增加诺和诺德、礼来收入。

根据今年发表在《柳叶刀》上的研究，全世界有超过10亿人被定义为肥胖，从1990年到2022年，成年人的肥胖率翻了一番，儿童和青少年的肥胖率翻了两番。

与肥胖有关的疾病，如慢性肾病和糖尿病，也越来越普遍。

数据提供商Airfinity称，有66项GLP-1药物正在进行后期试验，治疗肥胖症、糖尿病以及一系列与超重相关的其他疾病。基于这些药物的广泛用途前景，高盛分析师预计， 到2030年，其市场规模将达到1300亿美元。

而另一些领域的探索，跟超重并无明显关联，像是阿尔茨海默病、帕金森病。这无疑会继续撑高GLP-1药物的上限。

关键在于，前述远景能在多大程度上落地。目前看，挑战不容小觑。

减肥改变一切？

GLP-1受体激动剂曾让科学家感到惊讶。

20世纪80年代，这种肠道激素被发现，在体内会迅速分解。直到从北美本土蜥蜴上找到一种类似但更稳定的化合物，研究人员才能制造出模拟GLP-1效果的长效药物。

首款基于GLP-1的药物于2005年获得批准。而定位上，早期GLP-1药物被用于应对糖尿病，不过也显露出减肥效果——彼时，减肥疗法存在很大安全隐患。1997年，由食欲抑制剂和苯丙胺组成的“芬芬”鸡尾酒疗法，就因心脏瓣膜病风险而被撤回。

与之对比， GLP-1药物不仅没有增加心血管风险，反而显示出令人印象深刻的益处。

2023年，诺和诺德公布的数据显示，司美格鲁肽在17604名患者参与的试验中，将心脏病发作风险降低28%，死亡风险降低18%。

该试验结果推动了药物的使用范围扩大。今年3月，诺和诺德获得FDA批准，将Wegovy用于降低患有心血管疾病的超重或肥胖成年人心脏病发作和中风的风险。

“这与我们之前的研究情况完全不同。”悉尼新南威尔士大学肾脏专家弗拉多·佩尔科维奇（Vlado Perkovic）说。新的试验表明，GLP-1药物对治疗慢性肾脏疾病和代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎均有效。

同时，礼来的Mounjaro将睡眠呼吸暂停的严重程度降低近三分之二，并在另一项试验中降低了心力衰竭的发生率。

萨塔尔表示， 仅仅是减肥本身，就很大程度改善这些疾病。 “这些药物的减肥特性，是其对多种疾病产生大部分益处的原因，或者说，是这些药物对多种疾病产生影响的主要原因。”

随着新疗法出现，这些效果可能会增强。

11月，诺和诺德首席执行官周赋德（Lars Fruergaard Jørgensen）称，他对该公司新药CagriSema治疗肥胖相关疾病的潜力“非常兴奋”。即将详细公布的数据将显示，该药平均可使体重减轻25%，高于Mounjaro的22%。

丹麦教授延斯·尤尔·霍尔斯特（Jens Juul Holst）是1986年首批发现GLP-1激素的科学家之一，他认为，GLP-1在影响上与缩小胃容量的减肥手术类似。

“其效果正变得越来越明显，毫无疑问，随着减肥速度的提高，许多人的脂肪变性（肝脏脂肪过多）问题也将得到真正解决。”霍尔斯特说。

但是， 单凭减肥并不能解释所有益处。 霍尔斯特、萨塔尔都指出，GSK曾开发出一款GLP-1药物阿必鲁肽，它在临床试验中没有带来任何减肥效果，但对患者的心血管有益处。

整个身体都有GLP-1受体，研究人员相信，GLP-1药物可直接作用于器官，除了减肥之外，还能改善健康状况。最近开展的试验，探索了司美格鲁肽对患有慢性肾病的糖尿病患者的影响。结果表明，使用该药的患者肾衰竭等并发症的发生率降低24%。

除了EMA之外，诺和诺德已向FDA递交相关适应症的上市申请，结果预计在2025年上半年做出。

佩尔科维奇说：“体重减轻可能是一个因素，但似乎不太可能成为全部原因。” GLP-1药物同样可以减轻体内的炎症，对肾脏产生“直接影响”，例如改善血液流动并降低肾脏血管的压力。

随着这些药物被更广泛使用，以及制药商开展更大规模的研究，业界可能会对GLP-1改善健康背后的确切原因有进一步深入了解。

GLP-1跨入CNS

有目共睹，GLP-1正引发人们对更广阔治疗领域的探索。

其中，针对阿尔茨海默病患者的司美格鲁肽后期试验，预计初步结果将于2025年公布。早期研究发现，如果2型糖尿病患者接受GLP-1药物治疗，他们患阿尔茨海默病的可能性较低。

真实世界的数据已经“说话”了。 10月，发表在《阿尔茨海默病和痴呆症》上的研究称，通过对1亿名患者的记录资料进行分析，司美格鲁肽可以使阿尔茨海默病的风险降低40%至70%。

一位生物技术投资者认为，成功“难以置信”。几十年来，这种神经系统疾病一直是顽疾。也有制药公司高管表示怀疑，毕竟GLP-1药物尚未被证明能穿过血脑屏障。

根据霍尔斯特的看法，解释潜在获益的“最合理”方式，是降低炎症和改善血液循环。

使用GLP-1药物治疗阿尔茨海默病的想法并非空穴来风。瑞穗分析师格雷格·苏瓦内韦伊（Graig Suvannevejh）指出，对于治疗糖尿病和针对代谢、内分泌疾病途径的药物是否会影响阿尔茨海默病，业界一直有兴趣。

多项研究表明， 胰岛素抵抗与阿尔茨海默病之间存在联系，甚至有人因此把后者称为“3型糖尿病”。 其他观察性研究和荟萃分析，也将2型糖尿病和阿尔茨海默病风险增加联系起来。

阿尔茨海默病药物研发基金会首席科学官霍华德·菲利特（Howard Fillit）说，随着人们年龄增长，全身的胰岛素抵抗都会增加，这意味着细胞无法响应激素吸收葡萄糖。“当葡萄糖水平不理想，且高度活跃的神经元无法获得足够能量时，它们就会出现功能障碍，并最终慢性死亡。”

但需要看到，判断GLP-1是否能提供一种开创性的老龄慢病治疗方法，还为时过早。 业界还在等待更多证据。

另一方面，探索GLP-1药物应对帕金森病效果的研究，也得出好坏参半的结果。

法国科学家4月公布了一项研究，表明利西那肽可以减缓帕金森病的影响，包括平衡和运动问题以及其他症状。使用该药的患者参与试验一年后，没有表现出运动症状恶化。

然而，在早期帕金森病患者试验中显示潜力的艾塞那肽，却在10月报道的一项新研究中失败了。

法国利西那肽项目的合作者之一奥利维尔·拉斯科尔（Olivier Rascol）表示，利西那肽的结构与艾塞那肽非常相似，所以很难解释，为什么三项试验的结果如此不同。

帕金森症之谜，凸显了人们对GLP-1如何干预脑部疾病的认识存在很大差距。 例如，GLP-1药物在治疗成瘾方面的有效性证据，主要来自回顾健康记录，并观察到成瘾患者在使用GLP-1药物时不太可能过量服药。

宾夕法尼亚州立大学医院的苏·格里格森（Sue Grigson），曾参与阿片类药物使用障碍的小型研究。她观察到，当患者使用GLP-1药物时，多巴胺反应会降低，这表明“感觉良好”激素的效果受到药物的抑制。

GLP-1药物似乎对脑室周围器官（不受血脑屏障保护的大脑部分）有影响，这可能会影响大脑功能。不过，关于它们对神经系统疾病的影响，仍有许多未知之处。

“这还处于起步阶段，”谈到对GLP-1如何影响大脑时，拉斯科尔说，“将会有更多试验，来更好地探索这些化合物的实际作用。”

巨头的收割季

在科学家继续探索GLP-1潜力的同时，头部制药公司也已着手收割成果。

礼来正寻求FDA批准Mounjaro用于治疗睡眠呼吸暂停， 而如前所述， 诺和诺德提交了Wegovy用于治疗慢性肾病的上市申请。

“药企之所以选择这些疾病，是因为它们觉得，减肥可能会带来好处，”萨塔尔说，“事实证明，情况确实如此。”获得额外批准，预计会进一步加强先行者对GLP-1药物市场的统治地位。

Zealand Pharma首席执行官亚当·斯滕斯伯格（Adam Steensberg）就指出，GLP-1药物市场“已经形成了双头垄断”。但是，这不意味着该赛道没有新机会。这家丹麦的Biotech，就在开发基于不同激素的替代减肥产品。

结合不同药物，可能是进一步扩大GLP-1作用的潜在策略。佩尔科维奇等临床医生设想，未来，将现有药物与GLP-1结合起来，有望大幅降低慢性肾病患者器官衰竭的风险。

从社会层面来看， 广泛使用这些药物，可以帮助应对全球范围内日益增长的慢性病趋势，并降低与此相关的医疗系统成本。

Airfinity展望，到2030年，Wegovy可以在美国预防多达380万例阻塞性睡眠呼吸暂停患者。这将美国用于帮助患者控制症状的持续气道正压通气

GLP-1减肥药的“圣杯”

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