2025年，董晨团队首篇Nature子刊

iNature · 公众号 · · 2025-01-21 08:55

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T细胞活化伴随着表观基因组的广泛变化。然而，支撑 CD8 ⁺ T细胞活化的高序染色质组织尚不完全清楚。

2025年1月16日，上海交通大学/西湖大学董晨团队在 Nature communications 上在线发表题为 “ TRIM28 is an essential regulator of three-dimensional chromatin state underpinning CD8 ⁺ T cell activation ” 的研究论文，该 研究展示了CD8 ⁺ T细胞活化过程中三维基因组的广泛变化，与基因转录的变化有关。

研究表明，小鼠中CD8 ⁺ T细胞特异性敲除Trim28会破坏自分泌IL-2的产生，并导致体内外CD8 ⁺ T细胞活化受损。在机制上，TRIM28与激活期间与染色体环形成相关的基因调控区结合。在环锚区域，TRIM28占用率与CTCF重叠，CTCF是定义拓扑关联域边界和形成环锚的已知因素。在缺乏Trim28的情况下，与这些区域的RNA Pol II和黏连蛋白结合减少，活性状态所需的染色体结构被破坏。 因此，这些结果确定了 TRIM28 依赖的染色质拓扑结构在活化CD8 ⁺ T细胞的基因转录中的关键作用。

利用染色质构象捕获技术进行的研究表明，哺乳动物基因组由染色质的高有序折叠组成，其结构层次包括区室拓扑关联结构域（TADs）和染色质环 。哺乳动物基因组在大碱基尺度上分为基因密集且转录活跃的区室A和基因稀疏且转录无活性的区室B。CCCTC结合因子（CTCF）和黏连蛋白是基因组组织的主要调节因子。大量研究证明，CTCF在TAD边界和环锚的形成中起着至关重要的作用。大多数TAD是由称为环挤出的过程形成的，其中粘连蛋白复合物挤出染色质，直到它被CTCF边界阻塞。更重要的是，黏连蛋白缺乏消除了所有染色质环。在过去的几年里，三维基因组（3Dgenome）通过促进或阻碍调节元件和基因体之间的长程基因组相互作用，已成为基因转录的重要调节因子。3D基因组组织已被证明在癌症中很重要和胚胎发育。然而，观察到3D基因组在不同细胞类型和细胞状态中的高动态，也引发了人们对它们在细胞特异性和状态特异性调节过程中的作用的质疑。此外，目前尚不清楚3D基因组的改变是否有助于免疫细胞的活化和分化。

CD8 ⁺ T细胞通过破坏受感染的细胞和肿瘤细胞，在适应性免疫反应中发挥重要作用。初始CD8 ⁺ T细胞被抗原呈递细胞上的同源抗原激活。由于T细胞受体（TCR）、共刺激分子和细胞因子的信号传导，初始CD8 ⁺ T细胞经历快速克隆扩增并发育成效应细胞毒性T细胞。大量研究表明，自分泌IL-2信号可促进CD8 ⁺ T细胞活化。活化的CD8 ⁺ T细胞与初始和记忆CD8 ⁺ T细胞不同，高度表达活化标志物CD25、CD44、CD69、ICOS等，并产生效应分子，发挥抗菌和抗肿瘤功能。据报道，表观遗传机制是T细胞活化的关键。与初始CD8 ⁺ T细胞相比，活化的CD8 ⁺ T细胞具有不同的DNA和组蛋白修饰，包括在激活诱导基因以及效应子相关基因的基因座上增加的允许组蛋白标志物H3K4me3和H3K27ac。初始和活化的CD8 ⁺ T细胞也显示出独特的染色质可及性特征。然而，3D基因组在CD8 ⁺ T细胞活化过程中是否以及如何重组尚不清楚。

TRIM28 通过介导染色质环来调节靶基因 （摘自 Nature communications ）

包含三结构域（TRIM）的蛋白质由N末端的RING指、1或2个B-box和卷曲螺旋（CC）结构域定义。它们在多种细胞过程中发挥作用。 最近的研究表明，许多TRIM蛋白是先天免疫和适应性免疫的关键调节因子：TRIM33促进Th17细胞的促炎功能；TRIM28调节Th17和Treg功能；TRIM5限制HIV-1感染。虽然不直接与DNA结合，但TRIM蛋白可以通过与染色质修饰剂相互作用作为共调节因子来调节基因表达。然而，TRIM蛋白在CD8 ⁺ T细胞活化中的功能仍然未知。

在这项研究中，系统地表征了CD8 ⁺ T细胞活化过程中区室、TAD和环水平的3D基因组重组。 TRIM28是活化的CD8 ⁺ T细胞转录程序所必需的，其缺陷会损害它们在肿瘤和感染中的效应功能。机制上，TRIM28通过与CTCF、RNAPolII和黏连蛋白合作介导染色质环的形成来调节靶基因的表达。 总而言之，本研究揭示了TRIM28依赖性3D基因组重组是CD8+T细胞活化的重要表观遗传机制。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56029-z

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