徐新芳教授课题组：不对称二氟烷基化反应

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-05-27 17:07

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氟是一种独特的元素，如何实现对含氟有机分子的高效合成，一直是合成化学研究的前沿领域。虽然构建单氟代化合物和三氟甲基化合物的方法很多（J.-A. Ma, et. al , Chem. Rev. 2004 , 104 , 6119; K. Müller, et. al , Science , 2007 , 317 , 1881; T. Ritter, et. al , Nature 2011 , 473 , 470; F.-L. Qing, et. al , J. Fluorine Chem. 2012 , 143 , 135; J. Hu, et. al , Chem. Rev. 2015 , 115 , 765; H. Liu, et. al , Chem. Rev. 2016 , 116 , 422; F. D. Toste, et. al , Chem. Rev. 2018 , 118 , 3887; X. Zhang, et. al , Acc. Chem. Res. 2018 , 51 , 2264），然而高效的不对称二氟烷基化方法却相对较少，这可能是因为可以作为二氟烷基化的含氟试剂非常有限。另一方面，从三氟甲基中脱除一个氟原子实现二氟烷基化过程十分具有挑战性，因为碳-氟键的键能高、断裂难；同时，产生的二氟亚甲基中的碳-氟键解离能降低，容易导致过度脱氟化。

近期，二氟烯醇硅醚作为一种二氟烷基化的合成砌块，通过与不同类型亲电试剂的加成反应被广泛应用于二氟烷基化过程（J. Zhou, et. al , Asian J. Org. Chem. 2019 , 8 , 610; X. Zhang, et. al , Chem 2019 , 5 , 2987; J.-A. Ma, et. al , Org. Lett. 2020 , 22 , 9010; X. Li, et. al , Org. Chem. Front. 2022 , 9 , 3990; Z. Wang, et. al , ACS Catal. 2022 , 12 , 9655）。但该试剂需要预制备且具有酸敏感性，这些因素是制约该策略的关键问题（图1，左）。相比之下，二氟烯醇负离子是更原子经济、活性更好的合成子，可以通过不同的前体在碱性条件下原位制备得到（图1 , 右）。然而，其不对称催化转化极具挑战（J. Hu, et. al , Acc. Chem. Res. 2007 , 40 , 921; J.-F. Paquin, et. al , Chem. Rev. 2015 , 115 , 9073）。

图1. 二氟烷基化反应的合成子（来源： Advanced Science ）

基于上述分析，开发一种实用性强的二氟烷基化合成子，同时能够有效实现其不对称催化转化显得尤为重要。近期，东北师范大学毕锡和教授课题组利用三氟甲磺酰腙作为卡宾前体，通过与水加成，脱除一份子HF，最后分离得到二氟烷基酮化合物（图 2, Path a）。在该研究中，他们提出了关键的二氟烯醇中间体（X. Bi, et. al , Angew. Chem. Int. Ed. 2022 , 61 , e202116190; Nat. Commun. 2022 , 13 , 4280; Nat. Commun. 2022 , 13 , 7649）。受这一工作的启发，最近， 徐新芳教授课题组 利用原位构建的二氟烯醇物种（图1 , 中）作为关键合成子，通过与亲电试剂加成，发展了一类高立体选择性的不对称二氟烷基化新方法（图2 , Path B)。

图2. 基于二氟烯醇中间体过程的二氟烷基化反应（来源： Advanced Science ）

该方法利用温和条件下原位产生的二氟烯醇中间体作为关键的氟化合成子。在手性有机催化剂脲和手性磷酸的作用下，该活性物种可以分别与酮或亚胺发生不对称Aldol反应和Mannich反应，表现出优异的化学和立体选择性。与金属卡宾偕二双官能团化反应相比较（图3A），此方法通过在两个相邻的碳上引入两种不同的官能团，实现了一种新的1,2-双官能团化过程（图3B）。

图3. 金属卡宾的偕二双官能团化反应和三氟甲基卡宾的1,2-双官能团化反应（来源： Advanced Science ）

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