随着内分泌“加”时代的矫健步伐，如何判定OFS获益人群这一热点问题也正在从多版本的指南共识推荐走向更加精准的量化评估，在此，让我们共同回顾这一路历程。
从国际专家投票“共识”OFS获益人群
国际专家投票一向是St.Gallen大会备受瞩目的环节，在2017年，就“绝经前激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗选择OFS需考虑的临床病理特征”的投票中，支持“累积≥4个淋巴结”票数比例最高，83.7%专家赞同，与2015年投票结果基本一致，可以认为这一因素是对于乳腺癌复发风险独立考量的高危因素，2016年《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》（以下简称《中国OFS共识》）明确OFS在“高危患者推荐使用”。新发布的《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》（2017.V1）（以下简称《CSCO指南》）中推荐淋巴结阳性≥4个患者“OFS联合AI（5年）”治疗。
2017 St.Gallen大会投票的另一个因素是“年龄<35”，支持比例为77.3%，因此，“年龄<35岁”的患者至少属于乳腺癌复发风险的中危人群，《CSCO指南》中明确“年轻患者，综合考虑危险因素（G2-3，淋巴结阳性1～3个，T≥2cm）：推荐OFS联合TAM（5年），完成5年治疗后，耐受性良好可考虑延长内分泌治疗（未绝经者使用TAM治疗5年，绝经者使用AI）。”
2017 St.Gallen大会投票的第三个因素“辅助化疗后处于绝经前雌激素水平”支持比例为60%。显而易见，分析“绝经前雌激素水平”这一因素，相较2015年投票(73.7%)有较大幅度下降，此与《中国OFS共识》逐渐趋近一致。化疗后确认绝经前状态后再使用GnRHa，尽管可使部分患者因化疗导致的卵巢永久性损伤而避免使用GnRHa，但大部分化疗后观察卵巢恢复时长达6~8个月，有些甚至在1~2年后才恢复卵巢功能，势必造成部分患者丧失接受OFS和AI治疗的机会。《中国OFS共识》专家观点是“GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用；GnRHa同步化疗不影响患者的生存获益；已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。”
因此，选择OFS获益人群时，淋巴结≥4（即高危人群）可以作为单个考虑因素；而对于年龄≤35岁的患者（即至少中危人群），应结合肿瘤学分级、淋巴结状态、Ki-67阳性率等因素来考虑选择哪种OFS联合治疗方案。
基于化疗患者特征“瞄准”OFS获益人群
SOFT研究显示，联合OFS 5年治疗可显著改善绝经前既往化疗患者的疗效，根据入组患者既往化疗与否进行基线特征的比例分析，发现OFS治疗获益的患者特征与《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》 “乳腺癌术后辅助化疗适应证”高度匹配，因此可以说，符合化疗适应证患者（LN≥4，HER-2阳性，组织学分级3级，浸润性肿瘤＞2 cm）即为OFS治疗的获益人群。无独有偶，2016 ASCO指南中提出，临床分期为Ⅱ或Ⅲ期患者应接受辅助化疗的患者，推荐接受联合OFS治疗，临床分期为Ⅰ或Ⅱ期考虑使用化疗的较高危患者，应考虑联合OFS治疗。同样，2017《CSCO指南》中也明确有辅助化疗指征患者的基本策略为OFS联合治疗方案。
从STEPP分析出发“定位”OFS获益人群
无论是历年St.Gallen大会的国际专家投票结果，还是国内外权威指南共识，对于OFS获益人群的推荐标准仍存在一定差别，如何精准选择最为合适的OFS联合方案及获益人群一直是临床实践中的争议焦点。
考虑影响患者预后的多种危险因素均是连续变量，基于TEXT&SOFT研究，Regan MM等根据复发风险综合评估，提出了对于绝经前激素受体阳性（HER-2阴性）的患者量化评分，即STEPP分析（Subpopulation Treatment Effect Pattern Plots），为OFS获益人群选择及不同风险人群OFS治疗策略提供较好的参考。
STEPP分析的终点指标为无乳腺癌间期(BCFI)，采用了Cox模型计算复发风险复合评分（共包括7个临床病理因素：年龄、淋巴结状态、肿瘤大小、ER表达情况、PR表达情况、肿瘤分级、Ki67表达），并将研究人群共分为四个亚组，即TEXT化疗组、TEXT未化疗组、SOFT化疗组及SOFT未化疗组。分析结果显示，绝经前激素受体阳性（HER-2阴性）的整体患者人群的复发风险复合评分中位值为1.59（复发风险复合评分按四分位分类）；SOFT化疗亚组和TEXT化疗亚组的大部分人群评分均高于1.59（图a，b）；同时，SOFT化疗亚组中联合OFS治疗方案5年BCFI较他莫昔芬单药显著获益（图c）；TEXT化疗亚组中则显示OFS+AI较OFS+TAM治疗方案5年BCFI显著获益（图d）。
从STEPP分析结果可以看到，复合评分较高的患者5年无乳腺癌间期(BCFI)越短，联合OFS的获益更多。对于中度复发风险患者，辅助OFS联合AI较他莫昔芬单药治疗的5年无乳腺癌生存绝对获益超过5%；对于高度复发风险患者，辅助OFS联合AI较他莫昔芬单药治疗的5年无乳腺癌生存绝对获益达到10%~15%。
随着科技进步和对疾病认识的深入，指南共识的标准正在不断更新发展。当今大数据时代下的精准医疗并非深不可测，也并非是高新技术的集合应用，而是强调：针对确定的病情，精确选择并应用适宜的诊疗方法。回首昨天，是为了瞄准明天前进的方向。坚定步伐，让乳腺癌内分泌治疗从经典走向精准，我们相信，对于如何选择绝经前早期乳腺癌联合OFS治疗的获益人群也会有越来越多的“锦囊妙计”。
备注：为了便于理解TEXT和SOFT试验联合分析中采用的复发风险复合评分模型，提供STEPP计算器微信小程序以便快速计算（扫码即可添加）。
