尿路上皮癌(UC)是一种常见且致命的癌症,具有显著的遗传异质性【1】。在癌症发展过程中,突变过程和DNA修复之间不断相互作用,导致产生独特的突变特征和广泛的基因组结构变化。APOBEC3家族的胞嘧啶脱氨酶可在多种人类癌症的基因组中引起胞嘧啶向胸腺嘧啶或鸟嘌呤的替换,形成体细胞突变特征,尤其是在UC中。研究发现,APOBEC3酶家族在多种癌症中引起的突变模式与癌症的进展和耐药性密切相关【2】。尽管已有研究探讨了化疗对癌症突变的影响,初步探索了化疗耐药性晚期UC的进化动态【1】,但关于内源性突变压力(如APOBEC3)和外源性突变过程(如化疗)的相对时序、克隆性及其对UC进化的影响仍存在许多未解之谜;复杂结构变异(SV),包括染色体外DNA(ecDNA),如何影响UC的进化和药物抗性也尚未可知。毫无疑问,这些基本问题的回答将有助于对晚期癌症患者的临床发展的预测并预防化疗耐药。
为了解决这些问题,近日,来自美国威尔康奈尔医学院的Bishoy M. Faltas团队在Nature上在线发表题为The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution的文章,通过全基因组测序(WGS)分析了尿路上皮癌的原发性和转移性肿瘤样本,探讨了APOBEC3和化疗引起的突变特征及其在肿瘤进化中的作用,使用连接平衡分析(JaBbA)工具分析了复杂结构变异,特别是ecDNA的形成,并研究了这些变异如何影响肿瘤对治疗的抗性。此外,研究人员还利用长读长测序技术详细绘制了ecDNA的环形结构,并在实验模型中证实了CCND1 ecDNA在促进治疗抗性中的优势。这些发现揭示了驱动尿路上皮癌进化的新机制,为开发新疗法提供了潜在靶点,具有重要的治疗意义。