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Cell | SMC蛋白调控DNA的挤压和方向转换

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-06 17:30

正文

撰文 | 染色体

染色体结构维持 （ SMC ）蛋白复合物通过DNA环挤压作用，在真核生物中发挥组织和重塑基因组的功能 【1】 。SMC家族包括凝缩蛋白、内聚蛋白和SMC5/6，它们通过ATP依赖的过程操控DNA，生成和扩展DNA环 【2】 。凝缩蛋白主要在有丝分裂中促进染色体分离 【3】 ，内聚蛋白则在间期组织染色体，支持基因转录和基因组稳定性 【4】 。然而，SMC5/6的具体功能仍未完全阐明。

2025年1月16日，来自荷兰代尔夫特Kavli纳米科学研究所的 Cees Dekke 团队在 Cell 期刊发表题为 SMC motor proteins extrude DNA asymmetrically and can switch directions （SMC马达蛋白以非对称方式挤压DNA，并且可以切换方向）的文章。研究发现，SMC蛋白通过非对称的方式挤压DNA环，且挤压的方向可以随时间发生改变。这个机制适用于所有真核SMC复合物，并且内聚蛋白的方向转换与NIPBL亚基的变化密切相关。

SMC复合物的组成和结构高度相似，两个SMC亚基通过铰链域二聚，头部则包含ATP结合结构域，能够催化ATP水解。Kleisin亚基与SMC ATP酶头相连接，并为HEAT蛋白提供结合位点。尽管SMC复合物在结构上高度保守，且具备挤压DNA环的能力，但它们在挤压环的方向性上却存在显著差异 【5】 。

SMC复合物挤压DNA挤压的特征

首先，研究人员通过体外单分子实验详细探讨了人类黏结蛋白（cohesin）、酵母凝聚蛋白和SMC5/6在DNA环挤压中的动态特征。实验发现， DNA环挤压过程可分为三个阶段：主动挤压、环扩展和环收缩。 在这些阶段中，不同的SMC复合物表现出不同的特点。黏结蛋白和SMC5/6能够经历方向切换，展现出双向挤压特性，而凝聚蛋白则表现为单向挤压。黏结蛋白的方向切换与NIPBL亚基的交换密切相关。不同复合物在各个阶段的持续时间也有所不同，黏结蛋白在扩展阶段的持续时间最长，而凝聚蛋白的扩展阶段则较短。此外，研究还发现，所有真核SMC复合物在DNA环挤压过程中均表现出不对称性，即DNA的一侧逐渐变短，而另一侧的长度保持不变。这种不对称性表现在“对称性指示物”值接近0，表明它们在单个方向上进行DNA挤压。尽管黏结蛋白和SMC5/6能在两个挤压阶段之间切换方向，但它们在每个阶段的挤压方向始终是单一的。因此， 所有真核SMC复合物都以不对称的方式挤压DNA，且黏结蛋白和SMC5/6能够在挤压阶段之间转换方向。

NIPBL-MAU2交换调控DNA环的挤压

进一步的研究表明，NIPBL-MAU2的交换在DNA环挤压方向切换中起着关键作用。在真核细胞中，NIPBL-MAU2与黏结蛋白结合，调控DNA环的扩展和维持。当NIPBL-MAU2与黏结蛋白的比例增加时，研究人员观察到更多的双向挤压现象，表明过量的NIPBL-MAU2能够促进挤压方向的切换。然而，单纯的NIPBL-MAU2交换并不会直接导致方向切换，只有在NIPBL从黏结蛋白解离后，方向才会发生变化。实验还表明，当没有NIPBL时，DNA环无法继续挤压，而是停留在扩展和滑动阶段。而当NIPBL的截短版本NIPBL-DN结合时，DNA环才能继续扩展，并且NIPBL的交换与挤压方向的切换高度相关。约86%的方向切换事件都伴随着NIPBL的交换。方向切换的速率由NIPBL的解离决定，并且这一速率与NIPBL和黏结蛋白的比例无关。通过对这些实验结果进行模拟，研究人员发现，双向挤压以及环的扩展、滑动和切换方向的过程能够更好地解释染色体的三维组织结构。例如，在允许挤压方向切换的情况下，生成了与Hi-C实验结果相似的“角点”和“延伸条纹”模式。因此，DNA环挤压的方向切换及其扩展和滑动机制，是调控染色体空间结构的重要方式。

综上所述，该研究发现，黏结蛋白、凝聚蛋白和SMC5/6在挤压DNA环时表现出不对称性。尽管凝聚蛋白只能单向挤压DNA环，但黏结蛋白和SMC5/6则能够频繁切换挤压方向。这表明，DNA环挤压机制可能是所有SMC复合物的共同特性。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.020

制版人：十一

参考文献

[1] Kim, E., Barth, R., and Dekker, C. (2023). Looping the Genome with SMC Complexes. Annu. Rev. Biochem. 92, 15-41. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-032620-110506.

[2] Ganji, M., Shaltiel, I.A., Bisht, S., Kim, E., Kalichava, A., Haering, C.H., and Dekker, C. (2018). Real-time imaging of DNA loop extrusion by condensin. Science 360, 102-105. https://doi.org/10.1126/science.aar7831.

[3] Gibcus, J.H., Samejima, K., Goloborodko, A., Samejima, I., Naumova, N., Nuebler, J., Kanemaki, M.T., Xie, L., Paulson, J.R., Earnshaw, W.C., et al. (2018). A pathway for mitotic chromosome formation. Science 359, eaao6135. https://doi.org/10.1126/science.aao6135.

[4] Davidson, I.F., Barth, R., Zaczek, M., Van Der Torre, J., Tang, W., Nagasaka, K., Janissen, R., Kerssemakers, J., Wutz, G., Dekker, C., et al. (2023). CTCF is a DNA-tension-dependent barrier to cohesin-mediated loop extrusion. Nature 616, 822-827. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05961-5.

[5] Oldenkamp, R., and Rowland, B.D. (2022). A walk through the SMC cycle: from catching DNAs to shaping the genome. Mol. Cell 82, 1616-1630. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.04.006.

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