布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂PCT化合物专利分析

正文

作者：向飞

依鲁替尼是由Pharmacyclics公司原研，并由强生制药合作销售的全球首个布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase，下文简称BTK激酶）抑制剂，最早于2013年11月获FDA批准，目前的适应证包括：套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）、特发性巨球蛋白血症与外套層淋巴瘤。2017年10月，FDA批准了第二个BTK激酶抑制剂acalabrutinib（商品名Calquence），用于治疗MCL。

BTK激酶是一种胞浆蛋白，属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统造血及血液系统，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，并在多个信号通路中扮演重要的角色。

BTK激酶与B细胞发育密切相关，其功能障碍常常导致严重的免疫缺陷。研究表明，BTK激酶是B细胞发育成熟并行使其免疫功能的关键因素；BTK激酶在B细胞的增殖及凋亡事件中，具有举足轻重的作用；BTK激酶还参与过敏反应的过程，在肥大细胞参与的IgE介导的过敏反应中行使主要功能。BTK激酶还在炎症反应中扮演重要的角色，其与人中性粒细胞、单核细胞以及巨噬细胞等免疫细胞功能均有关联; 已有的研究提示，BTK激酶可能是治疗血液瘤与自身免疫性疾病的一个理想靶点。

目前，国内外许多制药公司将目光投向BTK激酶，寻找其有效的抑制剂用于治疗自身免疫疾病与血液恶性肿瘤。本文通过PCT化合物专利的检索与分析，探讨了BTK激酶抑制剂开发的趋势，并总结了BTK激酶抑制剂中常用的结构母核。

1、专利检索与分析方法

（1）数据库：WIPO的Patentscope数据库

（2）检索式：

式①：EN_TI:(BTK or Bruton) AND IC:c07 AND OF:WO；

式②：EN_TI:(BTK or Bruton) AND IC:c07 AND OF:WO

（3）数据处理与信息提取

合并式①与式②检索得到的专利信息，采用EXCEL去重，阅读专利名称与摘要，筛选出化合物专利，提取以下信息：申请号（含有申请年信息）、主分类号、申请人录入EXCEL表格，采用数据透视表进行分析。

2、结果

（1）申请数量趋势分析

通过本文所述方法检索并筛选出的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利的年度申请量变化趋势如图1所示。

图1BTK激酶抑制剂PCT化合物专利年度申请量变化趋势

通过本文所述方法检索并筛选出的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利最早于1999年申请（WO1999054286），申请人为Parker Hughes Institute，此后直至2005年的年度申请量一直处于低位运行，有起伏也有中断，说明这一时期的BTK激酶抑制剂的开发尚处于萌芽阶段。

2006年的申请量出现第一次骤增，此后直至2011年的年度申请量亦有起伏，但整体上显著高于1999年~2005年的水平。这一时期包括了依鲁替尼的化合物专利WO2008039218。

2012年的申请量出现第二次骤增，其增长势态一直保持至2014年，说明这一时期的BTK激酶抑制剂开发进入了高速增长期。虽然2014年以后的申请量持续走低，但每年的申请量仍然保持在30件以上，而且考虑到PCT专利从申请到公开尚需要6~18月的时间，因此2017年的申请量可能会高于2016年，所以BTK激酶抑制剂的开发是否已经进入成熟期或衰退期尚无定论。

（2）申请人分析

根据本文所述方法检索与筛选出的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利总申请量排名前10的申请人及其申请活跃时间如表1所示。

表1 申请人分析

从上表1可以看出，除了布局较早的CGI公司与IRM已经自2009年以后再无化合物专利申请，其他公司的研发活动一直保持至近两年。

3、化合物结构特征分析

（1）TOP5分析

根据本文所述方法检索并筛选出的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利引用最多的4种主分类号及其代表的结构如表下所述。

① C07D487/04

70件专利以此为主分类号，该分类号代表在稠环系中含有氮原子作为仅有的杂环原子的杂环化合物，不包含在C07D 451/00至C07D 477/00组中，而且是含有两个杂环的稠合体系。

以C07D487/04为主分类号的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利年度申请量变化趋势如图2所示。

图2以C07D487/04为主分类号的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利年度申请趋势

图2所示的化合物专利中申请时间最晚的是WO2018130213，其代表化合物结构如下所示。

② C07D401/14

24件专利以此为主分类号。该分类号具体代表：含有3个或更多个杂环的杂环化合物，而且以氮原子作为仅有的杂环原子，至少有1个环是仅含有1个氮原子的六元环。

以C07D401/14为主分类号的BTK激酶抑制剂PCT化合物的年度申请趋势如图3所示。

图3以C07D401/14为主分类号的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利年度申请趋势

图3所示的专利中申请时间最晚的是WO2018033556，其代表化合物的结构如下所示。

③ C07D471/04

22件专利以此为主分类号，该分类号具体代表：

C07D 471/00在稠环系中含有氮原子作为仅有的杂环原子、其中至少1个环是含有1个氮原子的六元环的杂环化合物，C07D 451/00至C07D 463/00不包括的

·在稠环系中含两个杂环

··邻位稠环系

以C07D471/04为主分类号的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利的年度申请变化情况如图4所示。

图4以C07D471/04为主分类号的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利年度申请趋势

图4所示专利申请时间最晚的是WO2018035080，其代表化合物结构如下所示。

④ C07D403/12

12件专利以此为主分类号，该分类号具体代表：

杂环化合物，含有两个或更多的杂环，以氮原子作为仅有的杂环原子，C07D 401/00组不包含的

·含两个杂环〔2〕

··被含有杂原子的链作为键链连接的〔2〕

以C07D403/12为主分类号的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利的年度申请趋势如图5所示。

图5以C07D403/12为主分类号的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利的年度申请趋势

图5所示的专利中申请最晚的是WO2018098275，其代表化合物的结构如下所示。

（2）近三年内出现的新结构

近三年内（2015至今申请）出现的新主分类号与其代表结构如表2所示。

表2近5年内出现的新分类号及其代表结构

4. 结论与讨论

从本文的分析可以看出，BTK激酶是一种方兴未艾的靶点，2014至今仍然有一定数量的化合物专利申请，而且随着新结构的开发，相信未来的几年内会有数种BTK激酶抑制剂进入临床试验阶段。