揭秘被忽视的「真相」！早相分泌功能改善是实现血糖控制的独立因素

一项新的研究结果揭示了早相胰岛素分泌的改善与 T2DM 患者的血糖控制之间有着紧密联系。近期，中日友好医院 杨文英教授 在《Diabetes Obes Metab》杂志发表了题为《Improvement of early-phase insulin secretion is an independent factor for achieving glycaemic control: A pooled analysis of SEED and DAWN study》的文章， 明确了葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀对于胰岛素早相分泌的作用与血糖控制之间的关系 ^[9] 。这也是 首次在大型临床研究上证明胰岛素早相分泌功能修复与血糖控制之间存在独立相关性 。

正常生理情况下，葡萄糖刺激的胰岛素分泌具有双时相特征 ^[3] ，其中胰岛素早相分泌水平在进餐 30 min 后应达到峰值 ^[4] 。而 T2DM 患者由于胰岛素早相分泌缺陷，无法及时产生足量的胰岛素抑制餐后血糖升高，从而造成患者餐后高血糖和血糖波动增大，值得注意的是，与持续性高血糖相比，血糖波动导致的胰岛 β 细胞凋亡及胰岛素分泌能力下降更为显著 ^[4] 。

此外，与空腹高血糖相比，餐后高血糖与中国人心血管疾病风险关系更密切 ^[10] ；在中国人群中开展的 4C 研究表明，未经治疗的餐后高血糖是糖尿病患者发生心血管事件风险、癌症风险、及全因死亡的独立危险因素 ^[11] 。

影响胰岛素早相分泌的因素有很多，其中葡萄糖激酶（GK）是关键之一 。GK 主要分布在胰岛细胞和肝细胞，在下丘脑、垂体、肠道中也有分布，是血糖调控系统中的传感器，能敏锐感知体内葡萄糖浓度的变化 ^[12] 。血糖升高时，胰岛 β 细胞中 GK 活性增加，促进胰岛素分泌；肝细胞中 GK 活性增加，促进肝糖原合成；同时 α 细胞中 GK 活性增强，抑制胰高糖素释放。血糖降低时，GK 表达与活性下降，使血糖上升至生理目标范围，将血糖水平控制在 3.9～6.1 mmol/L 的目标区间内，维持机体血糖稳态 ^[13] 。

研究表明， T2DM 患者胰岛 β 细胞与肝细胞中 GK 表达量显著下降约 40%，肝细胞中 GK 活性下降 50% ^[14] 。这将造成葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）下降， 意味着机体无法「感知」体内葡萄糖升高，无法促使早相胰岛素的分泌，最终成为血糖波动大、血糖升高的重要推手。

葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀的问世，为修复机体对血糖变化敏感性，重塑生理性胰岛素早相分泌、改善胰岛功能、降低血糖波动提供了全新的治疗方案。

多格列艾汀在其临床 I、II 和 III 期试验中均展现出具有改善 T2DM 患者生理性早相胰岛素分泌的潜力 ^[9] 。而多格列艾汀的 III 期临床（SEED 研究）及其后续试验（DREAM研究）结果显示， 新诊断 T2DM 患者使用多格列艾汀治疗 52 周后的糖尿病缓解率为 65.2% ，研究人员猜测这可能 得益于这些患者生理性胰岛素早相分泌能力的改善 ^[9,15] 。

为了探索胰岛素早相分泌功能与血糖控制之间的关系，以及评估多格列艾汀在此过程中的作用 ，杨文英教授团队对多格列艾汀 III 期 SEED 研究及其后续试验 DAWN 研究进行了汇总分析。

本研究收集整个分析集共 1,072 例受试者，剔除数据缺失和异常值，最终纳入了 726 例患者进行分析，其中 241 例来自 SEED 研究，485 例来自 DAWN 研究 ^[9] 。研究表明 ^[9] ：

HbA _1c 降低 = HbA _1c （基线）− HbA _1c （第 24 周），IGI _30min 相对基线变化量= IGI _30min （第 24 周）- IGI _30min 基线）。黑点代表 HbA _1c 达标组（第 24 周时 HbA _1c 水平 < 7%），灰点代表 HbA _1c 未达标组

图 1. 多格列艾汀治疗组和安慰剂组中 IGI _30min 改善与 HbA _1c 降低之间的关系 ^[9]

图 2A. IGI _30min 改善与 HbA _1c 相关性 ^[9]

图 2B. DI 改善与 HbA _1c 相关性 ^[9]

图 2C IGI _{3 0min} 改善、IGI _2h 改善与 PPG 相关性 ^[9]

IGI _30min 是目前反映早相胰岛素分泌功能较好的指标。在本研究中， IGI _30min 的增加与 HbA _1c 的达标具有显著相关性； 提示了多格列艾汀治疗 24 周后通过修复 GK 活性而改善受损的生理性早相胰岛素分泌功能，有助于血糖控制达标 。

研究还发现，IGI _30min 相对基线变化量的 OR 为 1.30（95% CI 1.19～1.42，P < 0.001），明显大于 IGI _2h （OR 1.00，95% CI 1.00～1.01） ^[9] 。可以看出， 早相胰岛素分泌功能的改善是餐后血糖控制的主要影响因素，而晚相胰岛素分泌功能改善对餐后血糖控制的影响有限。

从机制上来看，由于 GK 的表达量及活性下降、胰岛 β 细胞对于血糖的感知能力下降，导致胰岛素分泌的血糖阈值升，从而造成胰岛素分泌高峰延迟，引发生理性早相胰岛素分泌缺失——这将进一步引起机体无法有效及时进行胰岛素的信号传导，最终导致胰高血糖素不受抑制、肝脏内源性葡萄糖生成不受抑制、肝糖输出相对增多等，是引起餐后高血糖甚至糖尿病的主要原因 ^[4,9] 。

过去，早相胰岛素分泌功能损伤与高血糖的关系已被多次探讨，而本研究是首次基于大型临床试验证实了 修复 GK 功能与实现血糖控制之间的独立相关性，同时也验证了 GKA 类药物的作用机制，具有重要的研究意义 。