▎药明康德内容团队编辑
10月7日起，万众瞩目的2024年诺贝尔奖就将陆续揭晓，药明康德内容团队将继续为大家送上第一时间的诺奖解读与深度故事。今年又有哪些科学家能获此殊荣？在结果揭晓之前，药明康德内容团队将在这篇文章中回顾4位过往诺贝尔奖获得者近期的前沿科学进展，看看他们在获得最高科学荣誉认可之后，又有了哪些改变认知的全新发现！
▲Jennifer Doudna教授，因发现了可用于基因编辑的方法，获得了2020年诺贝尔化学奖（图片来源：加州大学伯克利分校）加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的Jennifer Doudna教授因发现CRISPR基因编辑系统而在2020年荣获诺贝尔化学奖。她与合作者在2012年发现，细菌和古细菌中找到的CRISPR能用于基因编辑。在细菌和古细菌中，这套系统通常用来防御病毒感染。而在2022年的一项《细胞》研究中，Doudna教授发现，自然界中有些病毒实际上早已从它们感染的细菌那里“偷”来了这套基因剪切系统。通过对病毒遗传物质的全面搜索，研究团队发现了6000多种病毒含有CRISPR系统。这些CRISPR系统涵盖了全部6种已知的CRISPR-Cas类型，并且显现出广泛的变化，有些缺乏关键成分，有些则更为紧凑。噬菌体从细菌那儿搞来这套用来对付自己的CRISPR系统，最可能的原因是击败竞争对手，因为多种病毒可能同时攻击同一种细菌，导致受感染细胞内的“噬菌体战争”。此次发现最为引人关注的是，噬菌体中的CRISPR系统在应用于基因编辑时具备特殊的优势：病毒用来切割DNA的Cas酶非常小，而较小的酶更容易被送入细胞。这些新来源的CRISPR-Cas酶有一部分也已经在多种类型的细胞中展现了基因编辑的潜力。DOI：10.1016/j.cell.2022.10.020当下，科学家们已经能够扩展CRISPR-Cas9靶向的位点、降低脱靶的风险……不过，有一个改造目标蛋白质工程始终收效甚微，那就是提升Cas9的基因编辑活性。有研究发现，相比于目前常用的Cas9，嗜热脂肪地芽孢杆菌的Cas9酶（GeoCas9）有更长的蛋白质寿命，然而GeoCas9在人类细胞中的实际编辑效果很差。为了充分应用GeoCas9的长处，解决它的短处，Doudna教授对GeoCas9进行了定向演化。研究团队使用一种细菌双质粒筛选系统寻找演化活跃的突变，在结合了8个有益突变后，得到了一个全新的GeoCas9突变体，名为iGeoCas9。iGeoCas9进行基因编辑的效率是原始的GeoCas9的100倍以上。此外，iGeoCas9有着更强的PAM适配性，可以识别更广泛的PAM序列。这一发现有望开发出更广泛、高效的基因编辑系统，以及更强大的CRISPR疗法。DOI：10.1016/j.cell.2024.04.031病毒能够快速进化，离不开许多对病毒感染与复制至关重要但功能未知的蛋白。目前，科学家想要解开这些病毒蛋白的谜团，一个可能的方向是破解病毒蛋白结构，从中获得有关蛋白质功能的信息。在2024年发表于《自然》的一项研究中，Doudna教授团队预测了来自4463感染真核生物的病毒的67715种蛋白质三维结构，并且生成了预测结构数据库。他们使用Foldseek工具将新发现的18192个未知病毒蛋白聚类，依次与来自AlphaFold数据库的230万个已知蛋白聚类进行了比较。结果显示62%的病毒蛋白仅存在于单一的病毒家族中。剩余的38%病毒蛋白中，很多拥有与非病毒蛋白类似的结构。此外，研究还发现了多达25%的新预测病毒蛋白具有潜在的功能，参与着病毒逃避宿主免疫系统的过程。这项研究为预测新出现的病毒功能提供了全新工具，并将帮助开发出对抗病毒感染的新策略。DOI：10.1038/s41586-024-07809-yCarolyn Bertozzi教授，因在点击化学和生物正交化学领域作出重要贡献，获得了2022年诺贝尔化学奖（图片来源：斯坦福大学）靶向蛋白降解（TPD）疗法是近年快速兴起的治疗模式，TPD包含多种不同类型疗法，除了进展迅速的靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物外，溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）是近年来颇受瞩目的药物类型。Carolyn Bertozzi教授研究团队于2020年在《自然》发表了首个LYTAC分子，而在2023年的《科学》论文中，研究团队进一步揭示了LYTAC作用详细机制。原理上，LYTAC分子可以同时结合胞外蛋白或膜蛋白的胞外结构域，以及细胞表面的溶酶体靶向受体（TLR）而形成三元复合物，并通过内吞作用（endocytosis）导致蛋白质的内化与降解。但在开发第一代LYTAC分子时，Bertozzi教授团队发现，无论目标蛋白为何，该分子无法实现超过70%~80%的目标降解，这显示关于LYTAC分子在细胞内作用过程中可能存在某些未知因素限制了靶标蛋白的降解。通过CRISPR筛选，Bertozzi教授发现当逆转运复合体（retromer complex）基因，例如VPS35、VPS26A、SNX3等，遭到破坏时会促进靶标降解，即这类蛋白对于LYTAC降解具有负面作用。此外，E3连接酶cullin-3（CUL3）的类泛素化（neddylation）也可促进LYTAC复合物在溶酶体中的降解。这项研究的发现除了直接为开发LYTAC药物带来启示外，也为许多基于细胞表面受体-溶酶体运输疗法模式的开发带来洞见。DOI：10.1126/science.adf6249Ardem Patapoutian教授，因在发现感知温度和触觉的受体上作出突出贡献，获得2021年诺贝尔生理学与医学奖（图片来源：斯克里普斯研究所）2010年，Patapoutian教授的研究团队首次鉴定出了一类能够感知触碰、振动的机械力感受器，他们以希腊语中的“压力”将其命名为PIEZO蛋白。PIEZO家族包括两个成员PIEZO1与PIEZO2，与PIEZO2相比，PIEZO1一度被认为几乎不存在于感觉神经元中。但在2022年的《自然》论文中，Patapoutian教授和同事发现，Piezo1现身于一小部分感觉神经元中，而从这些感觉神经元表达的几种受体来看，它们应该对化学刺激引发的痒很敏感。小鼠实验结果表明，如果这些对痒敏感的感觉神经元中没有了Piezo1，那么小鼠在被“挠痒痒“时，就会对痒变得很迟钝。除了”正常的痒“以外，病理性的痒也和Piezo1有关。特应性皮炎的一个主要症状就是慢性瘙痒，当给这些小鼠的感觉神经元删除了Piezo1基因或使用Piezo阻断剂后，它们抓伤的频率明显减低。新的发现将有助于科研人员为某些疾病带来的慢性瘙痒带来治疗方法。DOI：10.1038/s41586-022-04860-5H. Robert Horvitz教授，因发现器官发育与程序性死亡的遗传机制，获得2002年诺贝尔生理学与医学奖（图片来源：麻省理工学院）Horvitz教授团队曾在《自然》杂志发表了一项关于细胞挤压（cell extrusion）的研究，该发现可能为癌症治疗带来新的思路，因为这一方式或能帮助身体清除癌细胞，把它们“挤出”体外。在线虫模型中，Horvitz教授发现如果阻碍细胞凋亡发生，一些细胞依旧有办法自我毁灭，而它们靠的就是“细胞挤压”，就是将不要的细胞从一层组织里“挤出去”，而不会影响到剩下的细胞。但它为何发生仍然不清楚。在2021年的一项研究中，作者使用无法进行细胞凋亡的线虫，逐个降低其中1.1万多条基因的表达，观察哪些基因对“细胞挤压”过程也有关键作用。出乎他们的意料，与“细胞挤压”有关的基因，很多也和细胞分裂周期有关，比如抑癌基因tp53也与“细胞挤压”的启动有关，这表明tp53在抑制癌症产生之外，还可能参与将癌变细胞“排挤”出健康组织。同时，这些被挤出去的细胞缺乏DNA复制所需的蛋白和元件，因此细胞分裂陷入停滞。这些被‘挤出去’的细胞具有复制压力，这可能是肿瘤抑制的一个机制。DOI：10.1038/s41586-021-03526-y仅用两周时间，她如何挽救无数人的生命？
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