Kara J. Milliron, Jennifer J. Griggs
自最初发现 BRCA1/2 基因中的胚系致病变异会增加对乳腺癌、卵巢癌和其他癌症的易感性以来，人们逐渐发现了更多增加患癌风险的基因。由于信息的扩展与成本的降低， 多基因 panel 检测正在逐步取代仅有BRCA1/2 的单基因检测[1]。此外，检测机会的增加益处深远，并且推进了符合指南标准的女性的基因检测应用。
在本篇评述相关的论著中，Beitsch 等[2]描述了来自 20 个 治 疗 中 心，959 例乳腺癌患者的多基因 panel检测结果：其中大约一半的患者（年龄介于 24 岁-89岁），不符合 2017 年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice, NCCN）乳腺癌和卵巢癌的遗传 / 家族高风险评估指南推荐标准。作者报告发现，在 480 例不符合检测标准的患者中，发现有 38 例（8%）患者具有临床意义的致病 / 可能致病变异。根据这一发现，Beitsch 等[2]建议对所有乳腺癌患者进行扩大基因 panel 检测。
在美国，有乳腺癌或卵巢癌病史且未接受过癌症遗传易感性检测的女性人数估计高达 130 万[3]，这导致患者错失改善预后的机会，甚至包括其家庭成员。因此，我们很乐于看到任何有关提高基因检测有效性和准确性的研究进展。
几项影响了患者个体、人群和临床医生的重要观察性研究结果示，对所有诊断为乳腺癌的女性进行全面多基因 panel 检测所得到的益处并不足够显著。这其中的一些观察性研究结果与测试结果本身有关。基因检测的广泛应用伴随着在中度外显率基因中检出致病变异的可能性增加，而这些基因并没有被列入到癌症风险降低指南中[4]。例如，Beitsch 等[2]在 3 例患者中检出 BARD1 的致病变异与乳腺癌风险增加有关，而其中 2 例并不符合指南的基因检测标准。但是，没有证据支持加强筛查、监测或降低风险的措施。同样地，Beitsch 等[2] 在 8 例患者中检出 ATM 致病变异与乳腺癌风险增加相关，其中 5 例不符合指南标准，但没有足够的证据支持实施能够降低风险的乳腺手术或双侧输卵管 - 卵巢切除术（NCCN 指南，版本 2，2019 年）。
此外，Beitsch 等[2]的研究发现超过一半的患者具有意义未明的变异，这意味着对更多基因进行检测会导致对意义未明的变异检测结果的增加。这些变异给患者与医疗决策者对于管理在恶性肿瘤患者及其家庭成员中所出现的不明确性带来了挑战。特别是在种族和族裔群体中，这些变异更常见且意义不明[5]。
最后，不同实验室之间报告的差异威胁到多基因测序质量的可信度[6]。消除这些差异需要协调各方一致努力，例如 ClinGen 序列变异实验室间差异解决工作组[7]所做的工作，就是为了消除致病意义未明的变异，并报告致病 / 可能致病变异，以协调变异的特征与报告的致病/ 可能致病变异一致性。此外，为了更好服务于患者、家属、临床与科研团队，报告正确的检测结果是非常必要的。
更令人担忧的是，患者无法获取有关基因检测的高质量咨询服务、检测方法的不公平性以及检测成本。众所周知遗传咨询师从业人数不足；最新公布的信息表明，在美国只有不到 700 名专门研究癌症遗传学的遗传咨询师[8]。遗传咨询师通过使用替代性远程服务模式，如远程医疗[9,10]和培训其他遗传学领域的人员来应对这一人员不足的挑战。虽然许多患者在没有向遗传咨询师询问的情况下接受了基因检测[11]，但一些健康保险代理人继续要求患者在批准基因检测付款之前亲自拜访或通过电话与遗传咨询师沟通[12,13]。Whitworth 等[13]已证明需要询问遗传咨询师的要求会导致取消基因检测，甚至在咨询顾问之前，尤其是在符合检测标准的患者中也有这种情况发生。受该政策影响最大的患者是自我报告的非洲和拉丁血统。一项研究表明，对于通过佛罗里达州癌症登记处招募的 1,600 多例女性样本中的黑人女性和讲西班牙语的西班牙裔女性，即使没有这样的政策要求，基因检测的讨论不太可能进行[14]。
高质量的决策是基于高质量的信息支持，并与患者的倾向性一致[15]。这要求临床医生根据患者的健康素养水平提供与患者需求相关的信息，并具体详细说明患者需要知道并能理解的信息，以及相应的可用的和 / 或推荐的预防和治疗方案。它还要求临床医生关注并响应患者的倾向性，不仅是治疗或预防措施还有需要提供的信息量和类型。遗传信息的复杂性和许多基因检测结果的模糊性对高质量信息支持构成特殊障碍，尤其是在缺乏明确指导或信息复杂时。患者和提供者之间的社交距离，无论是表现在种族冲突、社会经济状况、语言方面的差异，还是使用和理解术语的差异，都会降低高质量决策的可能性[16]。遗传医学的发展必须与医患沟通的复杂性结合起来，才能为我们的患者带来更多益处。此外，提供各种形式的信息将有助于克服可能会在各级教育阶层中所遇到的与有限的健康理念所带来的沟通障碍[17]。
在考虑扩大对所有乳腺癌患者的检测时，不能忽视接受咨询和检测的成本障碍。虽然医疗保险现在涵盖了BRCA1/2 检测，但基因检测的医疗补助覆盖范围因州而异，截至 2018 年 1 月，15 个州未涵盖基因检测[18]。因此，对于易患病的人群而言，患者的高成本可能阻碍其筛查可能。在目前每次检测平均花费 1,500 美元和仅在美国的266,120 例估计的新发女性乳腺癌病例的情况下，对所有乳腺癌患者进行基因检测的建议会花费接近 400,000,000美元的保险费总额[19]。这甚至还没有将预检测和检测后咨询的费用考虑进来。
经济和其他障碍是否会妨碍我们在那些不符合当前NCCN 检测指南的人中进行针对乳腺癌易感性的多基因组检测？ Beitsch 等[2]的报告表明这种测试可能是有价值的，但这必须与稀缺资源的合理分配需求相平衡。特别是，我们确实有道德上的义务去通过告知政策和参与有关公共领域医疗改革的激烈辩论来解决我们社区和全球的不公平现象[21]。如果没有这种警惕，只要不公平现象存在，任何诊断或治疗技术的进步可能会在推广应用方面存在较大差距。
