CCTB人物专访 | 葛睿教授：TNBC免疫治疗与乳腺癌“网红”ADC药物的研究进展梳理与展望

摘要

免疫治疗在晚期TNBC领域的探索历经波折，临床上关注的问题主要有： 1）免疫治疗对晚期TNBC的价值如何？2）哪些患者适合免疫治疗？ 这些问题也是临床研究一直以来的探索重点。

从最初 IMpassion130研究 发现 阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期TNBC 的治疗价值，该研究最终总生存期（OS）分析显示，PD-L1阳性患者的中位OS达25.4个月（对照组为17.9个月， HR =0.67；95%CI，0.53-0.86）；到后续 IMpassion131研究 带来差异性的结果， 阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗晚期TNBC未改善无进展生存期（PFS）和OS ；最终我们看到相应适应证的变更。可见，免疫治疗仍然存在很多值得探索的方向。

令人欣喜的是， 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性TNBC的KEYNOTE-355研究获得阳性结果。 葛睿教授表示对该研究中哪些患者的获益最大化更感兴趣，结果显示 PD-L1 CPS评分更高的患者疗效更优 ，在CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组显著改善中位OS，分别为23.0个月 vs 16.1个月（ HR =0.73；95%CI，0.55-0.95；双侧 P =0.0185）。

ADC药物近年来在乳腺癌治疗领域处于“网红”地位，从我们最先认知的 恩美曲妥珠单抗（T-DM1） ，再到靶向不同靶点的ADC药物，如 靶向TROP-2的戈沙妥珠单抗（SG）、靶向HER2的德曲妥珠单抗（DS-8201） ，国内包括 A166 在内的ADC药物也正如火如荼的开展临床研究。

未来ADC的发展主要会在两方面。第一， HER2过表达患者通过ADC药物能够得到更好的治疗。 基于一系列研究结果，ADC已从晚期乳腺癌的后线治疗不断前移至二线治疗并建立了标准治疗地位，目前更在晚期一线治疗以及早期乳腺癌中开展研究。

另一方面， 靶向TROP-2的ADC戈沙妥珠单抗的主要战场在TNBC和HER2低表达乳腺癌，ASCENT研究和TROPiCS-02研究均显示出良好疗效。 尤其是对于经历内分泌治疗、靶向治疗等治疗后进展的HR+/HER2低表达患者，除了化疗和内分泌下游通路治疗药物之外，现在又多了戈沙妥珠单抗这个新选择。

因此，葛睿教授总结道ADC药物的“网红”就红在多点出击，并在多个临床研究中表现出非常卓越的疗效，相信ADC药物未来会成为乳腺癌治疗中不可或缺的一员。

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葛睿教授表示非常期望国内药企能够通过自主研发创新药物、开展临床研究，最终造福患者，更希望这些药物能够走出国门，开展一些全球性的临床研究，获得国际上的认可和获批，从而达到全球患者共用的目标。

举例而言， TKI类药物吡咯替尼 在中国学者牵头的Ⅱ期研究和大型Ⅲ期PHENIX研究、PHOEBE研究中成绩斐然，同时也在一些新辅助/辅助治疗领域进行强化治疗的尝试。还有 达尔西利，以及维迪西妥单抗（RC48）、SYD-985、A166等ADC药物 ，都让我们看到它们未来占据乳腺癌治疗领域一壁江山的潜力。非常期望国内药企在乳腺癌领域不断深耕和研发，造福中国患者，甚至造福世界。

TNBC一直是乳腺癌领域治疗的一大难点，请您梳理下TNBC领域的治疗进展

对于早期患者，我们有了更多强化治疗的思考。除了既往对化疗方案进行药物变更、从传统给药方案到密集化疗方案的尝试以外，现在 基于SYSUCC-001研究，我们有了卡培他滨强化治疗方案 ； 基于OlympiA研究，对于TNBC中更常出现BRCA突变的患者，有了奥拉帕利强化辅助治疗的证据 ，该方案也获批相关适应证。对于早期TNBC患者， 更大的突破是 KEYNOTE-522研究 ，免疫治疗加入新辅助治疗阶段，并进一步在辅助治疗阶段延用，患者的病理完全缓解（pCR）率和预后得到显著改善，pCR率为64.8% vs 51.2%（ P =0.00055），3年无事件生存期（EFS）事件发生率为15.7% vs 23.8%（ HR =0.63， P =0.00031）。

图. KEYNOTE-522研究设计和EFS

对于晚期患者，前述的 免疫治疗，以及PARP抑制剂、新型微管类化疗药物、ADC药物 等都可能在未来改写治疗策略和指南共识，我们的临床治疗理念也在与时俱进。另外， 一些TNBC患者可能存在HER2低表达，或许在将来这部分患者会成为一类新的治疗亚型来单独对待。 虽然过去我们将所有表达都为阴性的患者简单粗暴的归为TNBC，但是相关的治疗探索一直都在进行中，相信未来会为这类患者提供更多更精准的治疗方案。