起始物料的选择是原料药开发的前提条件，亦是原料药申报注册详细工艺描述的起点。1987年美国FDA发布了全球第一个涉及起始物料问题的指导原则，随后欧盟等药品监管机构陆续发布了包含起始物料相关的指导原则，2012年ICH Q11指导原则正式发布，并于2017年以问答的形式进行了补充说明，进一步规范了起始物料的选择和质控原则。本文就起始物料选择相关的指导原则和文献进行汇总对比，以期对大家起始物料的选择有所帮助。
ICHQ7将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。
起始物料的选择在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位，各药审监督机构纷纷出台相关的技术要求文件，现将主要的技术要求文件进行简单的罗列。2012年5月1日批准实施的ICH Q11 （原料药的开发与生产）明确了如何选择起始物料和申报时应提交的信息。2015年2月3日EMA发布了《原料药化学指南（草案）》包含了起始物料应该提交哪些信息。欧洲药品管理局（EMA）针对ICH Q11 于2014年9月1日发布《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》的报告以澄清EMA对起始物料选择的看法，并于2015年2月3日发布了《原料药化学指南（草案）》，其包含了起始物料应该提交哪些信息。2016年2月FDA发布的行业指南中明确要求按照ICH Q11指导原则选择起始物料并阐明理由。WHO的APIMF指南中包含起始物料的选择和控制应提交的资料。国内CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起始物料选择确定的合理性依据,明确规定起始原料的选择应符合ICHQ11及欧盟的相关技术要求。
欧洲药典委员会（EDQM）在2011年度CEP证书首次申请评估发现的十大缺陷问题中起始物料选择不合理排在第二位。其描述为推荐的起始物料不被接受。申请中申请者越来越建议采用较短的合成路线，采用复杂的产品作为起始物料，而审核人员认为复杂的物料为中间体非起始物料。一旦合成路线过短采用复杂的物料作为起始物料，可能会导致审评人员提出异议并要求重新确定合成路线向前延伸的起始物料
通过对美国、欧盟、ICH和CDE关于化学合成原料药起始物料选择的基本原则和依据进行综述和对比，并结合国内化学原料药研发的现状，提出起始物料选择的依据以供大家参考。
FDA对起始物料选择的主要原则为：1）.起始物料是原料药结构的重要组成部分；2）. 起始物料可以从商业渠道获得，如果拟用作起始物料的化学物质已经在其他非药品领域作为商品销售并广泛应用，则无需论证，否则需要论证选择其作为起始物料的合理性；3）. 起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱有详细的说明；4）. 起始物料与原料药之间有多个合成步骤；5）. 起始物料的结构不能过于复杂，采用通用技术应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在的异构体和类似物。
EDQM明确提出确定起始物料的依据为：1）. 起始物料不应该和最后的活性物质的结构在相对大小和复杂性方面很接近，但是取决于最终活性物质的步骤数；2. 多重合成步骤应该将起始物料和最终的活性物质分开，一个合成步骤是合成中共价键断裂或形成的阶段，一个只含有1-2步的合成工艺一般认为最终活性物质质量的控制是不全面的，只有极少数的较短合作路线是可以被接受的比如简单的分子或推荐的起始物料就是CEP证书规范的对象；3）. 工艺的全面描述应该包括涉及安全（杂质）和或疗效具有关键作用的全部合成，例如基因毒物质使用或者形成的步骤，对活性物质整体立体化学有影响的步骤或者生物催化剂转化的步骤。商业可得是确定起始物料的一个不充分的论证理由，除非提供上面描述的额外理由，否则起始物料由客户合成生产和那些商业可以采购的起始物料是不被接受的；4）. 供应商应提供起始物料本身的制造信息，包括流程图其涵盖足够的合成步骤和关于合成中使用的溶剂、试剂盒催化剂的信息，并且提供愿意接受检查的声明并采取相应的控制策略来确保起始物料制造工艺的耐受性和稳定性。
ICH在协调美日欧三方对起始物料选择基本原则的基础上基于科学和风险评估于2012年发布ICH Q11指导原则，制定了化学合成原料药起始物料选择的基本原则，并明确说明选择起始物料应考虑下述全部原则，而非仅严格遵循单个原则。1）. 改变制造工艺开始时的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在影响较少；2）. 企业是否对原料药及原料药制造工艺的控制做了充分考虑，包括是否对杂质有适当的控制；3）. 起始物料应当具有明确的化学特性及结构，不能被分离的中间体通常不被当作合适的起始物料；4）. 是原料药结构的重要结构片段，此处的结构片段用于区分起始物料与试剂、溶剂及其他原料，用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品是试剂，不能作为起始物料。
2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中规定起始物料为：质量稳定可控，应有来源、标准和供应商的检验报告，必要时应根据制备工艺制定内控标准。2015年CDE培训中提到起始物料选择的基本原则为：
1）.硬是原料药的重要结构组成片段，反应试剂与溶剂不属于起始物料；
