为哮喘教育赋能｜与苏楠教授一起回顾哮喘领域重点研究进展

世界卫生组织将每年 5 月的第一个周二定为「世界哮喘日」，2024 年是第 26 个世界哮喘日，今年哮喘日的主题——「Asthma Education Empowers」，即为哮喘教育赋能。

近些年来，全球哮喘的发病率逐年升高，中国哮喘的发病率同样呈逐年上升趋势，给患者和社会均造成了沉重的负担。

哮喘的规范化诊断和治疗对于提高哮喘的控制水平、改善患者生活质量具有重要作用。随着哮喘基础研究的持续推进、循证证据不断涌现，哮喘的诊治策略不断完善。本文邀请苏楠教授就其近期发表的《支气管哮喘领域研究进展回顾 2023》 ^[1] 相关内容进一步解读，该综述对 2022 年 10 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日哮喘研究的进展和成果，以及多个指南和共识对哮喘指导意见的更新进行了总结，为哮喘的发病机制、诊断和评估，以及治疗提供临床视角的思考。

苏楠教授指出，哮喘作为一种复杂的异质性疾病，包含多种临床表现（表型）和潜在的病理生理机制（内型）。随着对哮喘发病机制的认识日益加深，哮喘炎症表型分类已经成为哮喘领域备受瞩目和深入研究的焦点。

2022 年发表的《2 型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》及 2023 年发表的《白细胞介素-4 受体靶向治疗 2 型炎症性疾病临床应用中国专家共识（2023 年版）》、2023 年版全球哮喘防治创议指南（GINA 2023） 依据是否存在 2 型炎症将哮喘分为：2 型哮喘和非 2 型哮喘 。根据这一炎症分型方法，2 型哮喘包括过敏性哮喘、嗜酸粒细胞性哮喘与阿司匹林诱导加重性哮喘，非 2 型哮喘包括中性粒细胞性哮喘、寡粒细胞性哮喘与肥胖性哮喘。

值得关注的是，２ 型哮喘是一类以气道 ２ 型炎症为特征的哮喘，50%～70% 的哮喘患者具有 2 型炎症特征 。机体暴露于环境刺激或过敏原时，一方面抗原提呈细胞如树突状细胞（DC）可促使初始 T 细胞分化为 2 型辅助性 T 细胞（Th2），另一方面来源于气道上皮的预警素可以活化 2 型固有淋巴细胞（ILC2）。

Th2 和 ILC2 产生的 2 型细胞因子 IL-4、IL-5 和 IL-13 等可介导 2 型炎症，通常以嗜酸性粒细胞（EOS）或呼出气一氧化氮（FeNO）水平升高为特征，伴或不伴有特应性。其中，IL-4 与 IL-13 是 2 型哮喘的关键核心细胞因子。

IL-4 促进初始 T 细胞分化为 Th2，产生 2 型细胞因子 IL-4、IL-13 和 IL-5，由此形成正反馈循环；IL-13 在改变气道平滑肌功能、黏液高分泌和气道重塑上发挥重要作用。目前对非 2 型哮喘发病机制的了解有限，普遍认为其与 Th1 或 Th17 免疫反应相关。非 2 型哮喘通常以中性粒细胞水平升高为特征，且不伴有 2 型生物标志物的升高。

在过去 1 年多中，2 型炎症和非 2 型炎症途径上的新靶点、新发现不断涌现，已经成为哮喘治疗新药研发的焦点和热点。 IL-4 受体 α（IL-4Rα）是 2 型细胞因子 IL-4 受体与 IL-13 受体的共享亚基，目前已认为是治疗 2 型哮喘的重要靶点。

苏楠教授强调，针对 IL-4Rα 靶点的药物与针对 IL-4 或 IL-13 单个靶点的药物不同，具有「双特异性」 ：抗 IL-4Rα 抗体通过与 IL-4Rα 特异性结合，可同时阻断 IL-4/IL-13 的信号传导，并抑制 2 型细胞因子的释放，改善气道平滑肌功能、黏液高分泌和气道重塑等，从而减轻 2 型哮喘的炎症反应。

目前 IL-4Rα 已被认为是治疗 2 型哮喘的重要靶点，目前已有多项研究探索抗 IL-4Rα 抗体在 2 型哮喘中的临床获益。此外，胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-33、IL-25、IL-22 等有望成为治疗 2 型哮喘的重要靶点。并且抗 IL-33 抗体、抗 IL-31RA 抗体等可能是未来治疗 2 型哮喘的有效方法。遗憾的是，非 2 型哮喘的研究靶点在过去的一年多中进展较少，目前暂无特异性治疗方法。

在过去一年多中，诸多关于哮喘检查和评估的工具呈现了新进展，助力完善哮喘临床管理实践，为哮喘患者提供更准确和个性化的诊疗方案。在检查技术方面，2023 年 ATS 年会提出，脉冲振荡仪（IOS）检查技术是一种无创、非用力依赖的测量气道阻力等呼吸系统力学特性的方法，基线 IOS 测量可能有助于检测气道高反应性（AHR）。

在哮喘的评估方面，生物标志物、肺功能以及哮喘控制的评估都有所进展。苏楠教授指出，目前哮喘临床常用的 2 型炎症生物标志物包括血/痰 EOS、FeNO、血清总免疫球蛋白 E（IgE）、过敏原特异性 IgE（sIgE）和血清骨膜素等。

GINA 2023 指出，重度哮喘患者出现以下任何一种情况，即可判断为 2 型炎症：（1）血 EOS ≥ 150/μL、和（或）（2）痰 EOS ≥ 2%、和（或）（3）FeNO ≥ 20 ppb、和（或）（4）哮喘由过敏原引起。

2 型炎症生物标志物的评估对于指导难治性、重度哮喘的治疗决策至关重要（图 1）。

注：哮喘为支气管哮喘；OCS 为口服糖皮质激素；ICS 为吸入性糖皮质激素；EOS 为嗜酸性粒细胞；FeNO 为呼出气一氧化氮；AD 为特应性皮炎；NP 为鼻息肉；SC 为皮下注射给药；IV 为静脉注射给药；IL 为白细胞介素；sIgE 为特异性免疫球蛋白；GINA 为全球哮喘防治创议。

图 1 GINA 2023 建议根据炎症表型指导生物制剂选择路径 ^[1]

哮喘肺功能检测包括 1 秒用力呼气容积（FEV ₁ ）、呼气流量峰值（PEF）、FVC 等，其中 FEV1%pred 是评估未来风险的重要组成部分。 已有研究显示，基线 FEV1%pred 水平与重度急性发作风险上升相关，表明基线肺功能是预测未来哮喘急性发作的重要因素。

此外，哮喘的评估还可以结合肺功能与 2 型炎症标志物 。当肺功能 FEV ₁ 受损与 2 型炎症生物标志物升高相结合时，可观察到哮喘控制不佳的风险上升：如 FEV ₁ 受损与 FeNO 水平升高结合时哮喘控制不佳的风险上升至 81%，与 IgE 水平升高结合时可上升至 75%，与血 EOS 水平升高结合时可上升至 74%。最后，GINA 2023 明确推荐使用 5 项哮喘控制问卷（5-item ACQ，ACQ-5）评估哮喘控制情况。

历史性队列研究已经表明，对于哮喘患者，尤其是基线血 EOS 计数水平较高的哮喘患者，高剂量 ICS 无法有效预防需要口服糖皮质激素（OCS）治疗的哮喘急性发作，因此生物制剂已成为新的治疗决策。

一项关于度普利尤单抗的研究表明，无论伴或不伴 OCS 治疗，与安慰剂相比，度普利尤单抗治疗 12 周显著改善 FEV ₁ （120 mL vs 460 mL， p p = 0.0206），且度普利尤单抗 24 周治疗期间，年哮喘急性发作率显著降低 74%（ p = 0.0002）。 该研究证实了度普利尤单抗在中国哮喘患者中的获益 。

TRAVERSE 继续研究进一步证实了度普利尤单抗长达 6 年的安全性 ，这些结果进一步支持了在中重度哮喘患者中长期使用度普利尤单抗。 此外，在真实世界环境下，度普利尤单抗在中重度哮喘患者中的获益同样已被证实。并且度普利尤单抗对于哮喘共病患者同样具有良好疗效。

2023 年 ATS 年会还更新了美泊利珠单抗中国 Ⅲ 期研究，其结果显示，治疗第 52 周，与安慰剂相比，美泊利珠单抗治疗后哮喘急性发作率降低 65%（ p p = 0.001），FEV ₁ 值改善（125.67 mL vs 262.79 mL， p = 0.006），且安全性良好。

一项真实世界研究旨在评估本瑞利珠单抗在重度哮喘患者人群中的长期疗效。研究共纳入 44 例 OCS 依赖性重度哮喘。研究结果显示，本瑞利珠单抗可改善肺功能并在 2 年内持续。奥马珠单抗中国真实世界研究评估了其在过敏性哮喘患儿中的有效性与安全性。

虽然目前生物制剂之间没有头对头研究，但近期发表了的 Meta 分析或许能为我们带来更多生物制剂选择的依据。

Akenroye 等发表的 Meta 分析研究比较了美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗与度普利尤单抗之间的相对安全性与有效性。结果显示，对于基线血 EOS ≥ 300 个/μL 的患者，度普利尤单抗在减少哮喘急性发作、改善肺功能方面优于其他两个生物制剂，在 150 个/μL ≤ 血 EOS ＜ 300 个/μL 的患者中，度普利尤单抗同样显著减少哮喘急性发作。

Nopsopon 等发表的 Meta 分析研究对特泽鲁单抗、美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗与度普利尤单抗治疗嗜酸粒细胞性哮喘的疗效进行了间接对比。研究结果表明，在 2 型哮喘患者中，相比特泽鲁单抗、本瑞利珠单抗或美泊利珠单抗，度普利尤单抗在改善肺功能方面最显著（以特泽鲁单抗为对照组［0 mL］，度普利尤单抗与特泽鲁单抗之间的 FEV ₁ 平均差为 + 20 mL，美泊利珠单抗为 -66 mL，本瑞利珠单抗为 -62 mL）。除此之外，目前仍在探索着更多新型疗法，多项临床正在进行中。

表 1 2023 年哮喘指南共识更新总结

注：哮喘为支气管哮喘；GINA 为全球哮喘防治创议；AIR 为抗炎缓解药物；ICS 为吸入性糖皮质激素；LABA 为长效 β ₂ 受体激动剂；SABA 为短效 β ₂ 受体激动剂；ERS 为欧洲呼吸学会；IL 为白细胞介素；CRSwNP 为慢性鼻窦炎伴鼻息肉；AD 为特应性皮炎；CTVA 为胸闷变异性哮喘；OCS 为口服糖皮质激素。

苏楠教授指出，组学的发展为哮喘的机制和靶向治疗提供了发展方向，并为进一步的研究奠定了基础；而生物制剂改变了对重度哮喘的管理与目标，可帮助哮喘患者达到更高更有可能实现的目标，即「临床缓解」。

目前，哮喘的治疗目标集中在控制症状与预防急性发作。而「临床缓解（remission）」作为一个更加现实、更有可能实现的目标，可为患者带来更好的临床结局。基于 GINA 2023，DELPHI 共识制定专家组提出 ^[2,3] ，临床缓解是指持续缓解 ≥ 12 个月（治疗中或停药后），其具体的评定标准是指：

1、基于已验证的量表（ACQ 评分  20），持久不存在明显的哮喘症状；

2、优化和稳定的肺功能；

3、没有因为治疗急性发作或用于长期疾病控制而使用的 OCS；

4、患者和医生一致认同疾病缓解。

然而，目前对于临床缓解的定义仍未达成一致，不同生物制剂在各自研究中对于哮喘患者的临床缓解给予了不同的定义。其中在临床缓解率方面，度普利尤单抗定义在 2 年内的临床缓解率达到 36.1%；美泊利珠单抗为在 1 年内达到 30%；本瑞利珠单抗为在 1 年内达到 23.9%；特泽鲁单抗为 1 年内达到 12.7%。未来还需要通过更多循证证据来进一步完善其定义。

苏楠教授表示，生物制剂的临床应用为患者带来了更多的治疗选择和更好的临床预后。 基于现有证据，GINA 2023 建议，生物制剂治疗良好的患者，可考虑减少或停用 OCS，且尽管目前暂无证据提示生物制剂治疗可降低 ICS 剂量，但仍推荐停用 OCS 且生物制剂治疗良好的患者可逐步减少 ICS 剂量至中等剂量。

未来将通过更大样本、更长时间的随访研究，更全面地评估生物制剂在 2 型哮喘患者中的长期获益，以及其对糖皮质激素用量的影响，探索生物制剂在维持 2 型哮喘患者长期疗效方面的巨大潜力。除此之外，非 2 型哮喘的治疗仍然是现代医学面临的一个挑战。