近年来，免疫治疗和靶向治疗的蓬勃发展正在改写宫颈癌的治疗格局，而抗体偶联药物（ADC）由于其精准靶向的特殊结构和良好的疗效备受青睐。针对复发和转移性宫颈癌的治疗难题， ADC 的探索也成为了研究人员关注的热点问题。
今年的欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会于9月13日至17日在巴塞罗那举行，其中，四川科伦博泰生物医药股份有限公司进行的一项小规模探索性研究格外引人注目，这是一项关于“芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合帕博利珠单抗治疗复发性或转移性宫颈癌患者的疗效和安全性”的研究。为此，⌈丁香园肿瘤时间⌋ 特别邀请复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授解读该项研究和ADC在复发转移性宫颈癌的前景。
免疫治疗后仍存未满足需求：二线复发/转移性宫颈癌患者治疗难题
宫颈癌是全球女性第4大常见恶性肿瘤。尽管很多妇科肿瘤的发病率和死亡率已经得到控制，但是宫颈癌的发病率和死亡率仍然处于上升趋势。据国家癌症中心《2022年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示，中国妇科肿瘤的发病率继续呈现上升的趋势，其中宫颈癌年发病例数为15.1万例，年死亡病例数为5.6万例[1,2]。
宫颈癌的治疗早期以手术为主，局部晚期可以进行同期放化疗，晚期则用系统治疗[3]。过去，GOG240 试验确立了贝伐珠单抗联合化疗作为难治性、复发性或转移性宫颈癌的标准一线治疗[4]，此后，免疫治疗的加入再次提高了患者的生存时间，PD-1/PD-L1 抑制剂也已经作为一线/二线复发的标准治疗广泛应用。可是如果这些患者再复发该如何治疗呢？今年的 ESMO 会议上报道的这项探索性研究就是着眼于这类患者，探究了 TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合帕博利珠单抗（K 药）用于二/三线复发患者的疗效。虽然这是一个小规模的探索性研究，但这是首次报道 TROP2 ADC 联合帕博利珠单抗在复发转移性宫颈癌中用于二/三线治疗，这也填补了这一领域的空白，满足了临床上这部分患者的需求。疗效良好 & 安全可控：TROP2 ADC 联合 K 药用于复发转移性宫颈癌
吴小华教授指出，免疫治疗在宫颈癌治疗中的有效性已经得到了证实，目前帕博利珠单抗也已经获批宫颈癌的适应症，从在系统化疗中加入免疫治疗，到同期放化疗中加入免疫治疗，免疫治疗已经逐步从宫颈癌治疗的后线走向了前线，但是这仍然不能满足临床的需求[5]。对于既往接受含铂化疗和 PD-1/L1 抑制剂失败的复发或转移性宫颈癌患者，目前缺乏标准治疗，有未满足的临床需求。此时，靶向+免疫联合治疗就进入了我们的视野。ESMO 报道的这项探索性研究招募了在含铂双药化疗中或之后出现疾病进展，且接受过不超过 2 种针对复发或转移性疾病系统治疗的复发或转移性宫颈癌患者，而且该研究允许入组患者使用过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗。患者入组以后采用芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT） 3mg/kg 或 5mg/kg 联合帕博利珠单抗方案进行治疗。截至 2024年3月25日，有38名患者接受了治疗并接受为期至少17周的随访或两次肿瘤评估，中位随访时间为6.2个月，有63%的患者还在持续治疗。患者中位年龄为52岁，47.4%既往接受过二线治疗，入组患者 42.1%既往接受过抗PD-1/PD-L1疗法，52.6% 既往接受过贝伐珠单抗血管靶向治疗，这些患者在临床实际中是很难治疗的，该研究纳入了这部分难治性宫颈癌患者，非常值得重视。
研究结果显示客观缓解率（ORR）为57.9%，其中有 3 例患者已经达到了完全缓解。6 个月DoR率为 82.1%，6个月PFS率为 65.7%。值得注意的是，在已接受抗 PD-1/PD-L1 疗法的患者中也观察到明显缓解，ORR 为68.8%，表明芦康沙妥珠单抗在既往接受过肿瘤免疫治疗的患者中仍具备强有力的疗效。
安全性方面，吴小华教授强调芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）和帕博利珠单抗联用的整体安全性是可管理的，47.4% 的患者发生 ≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）。仅 1 例患者（2.6%）出现芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）停药的TRAE，无导致两种药物停药的 TRAE，也没有发生导致死亡的 TRAE。常见的不良反应是血液学毒性和口腔黏膜炎，这与其他报道一致，是 TROP2 ADC 最常见的表现，可以通过对症治疗和二级预防措施进行有效管理。此外，大家关心的比较棘手的间质性肺炎（ILD），该研究中仅有 1 例患者发生2级ILD且已经恢复，其他包括眼毒性，神经毒性等不良反应都没有报道。总体来说这个治疗方案是安全可控的。
稳定高效，TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗的结构巧思
TROP2 是一种在多种不同上皮肿瘤中广泛表达的跨膜糖蛋白，能与抗 TROP2 抗体特异性结合。宫颈癌高表达 TROP2，既往研究提示过表达比例达 90% 以上[6]，TROP2 高表达与肿瘤患者的不良预后密切相关[7]，也可能和部分药物治疗敏感性相关[8]。吴小华教授指出芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）是四川科伦博泰生物医药股份有限公司研发的国产原创TROP2 ADC药物，具有独特的药物结构，也报道了良好的疗效和可控的安全性。芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）由具有高亲和力和靶向性的人源化抗 TROP2 单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子与自研毒素小分子 T030 （拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂）结合而成，药物抗体比（DAR）平均高达7.4，对提高药物的临床疗效至关重要。此外，芦康沙妥珠单抗在血液循环中的稳定性也通过两个方面得到提升：一方面，连接子的抗体端使用甲磺酰基嘧啶接头，可与抗体不可逆偶联；另一方面，T030 含有甲基砜结构，可与连接子的毒素端稳定结合，从而确保更多药物能到达肿瘤部位。芦康沙妥珠单抗的连接子兼具肿瘤细胞外 pH 敏感裂解和肿瘤细胞内酶切裂解双重裂解机制，从而可在肿瘤部位高效释放毒素小分子，发挥抗肿瘤作用。同时，肿瘤细胞内已释放的 T030 能透出细胞膜，发挥旁观者效应，进一步杀伤周围肿瘤细胞。芦康沙妥珠单抗通过上述三重作用机制实现强效抗肿瘤疗效[9-11]。
高靶向性和高亲和力的抗体、高 DAR 值、恰到好处的稳定性和独特的毒素 T030 确保了芦康沙妥珠单抗疗效和安全性的有效平衡，这也在多项临床研究中得到了初步证实。
结构创新与靶免联合：TROP2 ADC 在宫颈癌治疗领域的前景展望
在经过抗 PD-1/PD-L1 药物的热潮之后，目前的焦点逐渐转移到 ADC 上，回顾宫颈癌的治疗，从单免到双免，再到目前的靶免，吴小华教授认为这就是未来宫颈癌治疗发展的趋势。
由于 TROP2 在宫颈癌中高表达和预后相关，也是很好的一个靶点。对于 TROP2 ADC ，其 payload 、linker 和 DAR 值对于药物的疗效都非常重要，因此，在结构方面的探索可能是 TROP2 ADC 未来着眼的方向。对此，吴小华教授也说道，这次 ESMO 会议报道芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合帕博利珠单抗达到预设的终点，让我们看到了这一疗法的疗效和安全性，往后 TROP2 ADC 与其他疗法的联合方案可能也是宫颈癌领域探索的方向。
这是一项探索性的研究，尽管样本量比较小，但是芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合帕博利珠单抗用于复发或转移性宫颈癌的疗效已经展示出ADC联合方案的可观前景。在这项研究的基础上，期待有更多的类似研究进行佐证，让晚期宫颈癌的治疗有望在经历单药抗PD-1/PD-L1治疗到双抗治疗后，进入到ADC联合免疫的治疗时代，为患者带来新的曙光。
吴小华 教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师、妇科肿瘤 MDT 首席专家
● 曾任国际妇病学会（IGCS）教育委员会委员、亚大地区理事候选人● 美国西北大学 Fernberg 医学院妇产科系兼职教授等
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021,71(3): 209-249.
[2] 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022 年中国恶性肿瘤流行情况分析 [J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.[3]Pfaendler KS, Tewari KS (2016)] Changing Paradigms in the Systemic Treatment of Advanced Cervical Cancer. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 214(1): 22-30.[4]Tewari KS, Sill MW, Long HJ 3rd, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer.N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):702.[5]Monk BJ, Enomoto T, Kast WM, et al. Integration of immunotherapy into treatment of cervical cancer: Recent data and ongoing trials. Cancer Treat Rev. 2022;106:102385. doi:10.1016/j.ctrv.2022.102385[6]Sin STK, et al. TROP-2 exhibits tumor suppressive functions in cervical cancer by dual inhibition of IGF-1R and ALK signaling[J]. Gynecol Oncol. 2019;152(1):185-193.[7]Society of Gynecologic Oncology.[8]Liao S, et al.Drug Dev Res. 2021 Dec;82(8):1096-1110.[9]Liao S, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021 Dec;82(8):1096-1110.[10]Hammood M, et al. Impact of Endocytosis Mechanisms for the Receptors Targeted by the Currently Approved Antibody-Drug Conjugates (ADCs)-A Necessity for Future ADC Research and Development. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Jul 15;14(7):674.[11]Cheng Y, et al. Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132. Front Oncol. 2022 Dec 23;12:951589.
