【4050】WCLC 2024 |恩沙替尼在METex14突变、ALK+添新证，对话全球NSCLC罕见靶点治疗新格局

ALK融合基因作为晚期NSCLC患者的重要治疗靶点，其靶向药物的研发和应用不断推动着患者生存期的延长。随着新药物的迭代和上市，ALK阳性患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著提升，使得长期生存成为现实。恩沙替尼作为二代ALK抑制剂，其在ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性受到广泛关注。在本次WCLC2024上公布了eXalt3最新长缓解预测因子。

此外，恩沙替尼在MET14跳跃突变抑制方面也展现出巨大潜力。在2023年Cancer Letters发布的研究[1]中，恩沙替尼通过抑制MET及其下游信号蛋白的磷酸化，有效抑制了携带MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC细胞的增殖和转移，为MET阳性NSCLC患者提供了新的治疗选择。

在此基础上，由浙江大学医学院附属第二医院李雯和夏旸教授团队主持开展的一项单臂、多中心、II期研究（ChiCTR2100048767）[2]正在进行，旨在评估恩沙替尼对METex14突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。由夏旸教授在本次WCLC2024罕见靶点专场公布初步结果。

研究设计：旨在评估恩沙替尼对METex14突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性的一项单臂、多中心、II 期研究。

主要终点：客观缓解率 （ORR）
次要终点：缓解持续时间（DOR） 、疾病控制率 （DCR） 、无进展生存期 （PFS） 和安全性。

研究结果：目前已入组的可评估患者总计30例，中位随访时间9.2个月。ORR和 DCR 分别为 53.3%为 86.7% 。中位 DOR 为 7.9 个月，中位 PFS 为 6.0 个月。5 例基线伴有脑转移患者4 例达到PR。24 例（80%）患者报告了不良事件 （AEs），其中 7 例（23.3%）为 3 级。最常见的 AE 为皮疹、贫血、ALT/AST 升高。未发生严重事件和与治疗相关的死亡。

此外，17 例患者进行了 ctDNA 清除率（基线,V0; 治疗 4 周后,V1）与治疗效果的相关性评估，完全清除的患者 (ctDNA 在 V0 时阳性，在 V1 时阴性) ORR 最高为80% (37.6%-96.4%），V0 和 V1 时 ctDNA 均为阴性的患者ORR为 42.9% (15.8%-75.0%)，ctDNA未清除患者（V0 和 V1 ctDNA 阳性），ORR为20% (3.6%-62.5%)。

夏旸教授：

很高兴能在这里介绍我们最近使用恩沙替尼治疗METex14跳跃突变NSCLC的II期临床研究[2]。我们很高兴看到这种传统上被认为是二代ALK抑制剂的药物，在METex14跳跃突变NSCLC中也展现出极大的活性，缓解率超过50%，疾病控制率超过90%，同时在二线治疗中PFS为6.0个月，缓解持续时间为7.9个月（图1）。因此我认为恩沙替尼作为一种IA型MET抑制剂，将为这一疾病领域提供新的选择。同时伴有ALK融合阳性和METex14突变的患者可以首先考虑恩沙替尼。

图1. 

恩沙替尼治疗METex14跳跃突变NSCLC的II期临床研究的疗效结果

Giovanni Selvaggi教授：

在本次WCLC上，公布了关于恩沙替尼预测因子的深入研究报告[3]。通过对III期研究eXalt3的活检样本进行分析，我们发现通常对二、三代ALK抑制剂的耐药因素并没有减缓或降低恩沙替尼的疗效。伴有在MET扩增和PI3K/AKT通路激活的情况下，恩沙替尼依然保持了其疗效（图2）。这一发现为恩沙替尼在ALK阳性NSCLC患者中的潜在应用提供了新的视角，并可能预示着恩沙替尼在治疗策略中的更多使用场景。

李子明教授：

在中国，面对晚期ALK+ NSCLC患者的治疗，我们有第二代和第三代ALK TKIs的多样化选择。CROWN研究的数据显示，第三代ALK TKIs在疗效上表现优异，尤其对脑转移患者具有显著疗效。因此，对于脑转移患者，我更倾向首选第三代ALK TKIs。但三代ALK TKIs的潜在毒性问题也需引起关注。在临床决策中，应综合评估患者的具体情况，审慎选择最合适的治疗方案。

夏旸教授：

我赞同子明主任的的观点。在中国，目前拥有一、二、三代ALK抑制剂作为治疗选择，且这些药物均纳入了医疗保险覆盖范围。在选择治疗方案时，除了考虑疗效和安全性，医保可及性也是一个不容忽视的因素。尽管CROWN试验中三代ALK TKI在一线治疗中表现出了积极的疗效，但我们也必须关注其可能引起的不良事件，以及患者可能对洛拉替尼产生耐药性的问题。我们应根据患者的具体情况和治疗反应，权衡各种因素，制定最合适的治疗方案。

Giovanni Selvaggi教授：

在美国，一、二代和三代ALK抑制剂均已获得批准，为临床治疗提供了更多的选择。医生可以根据这些抑制剂的不同安全性特征，在治疗中灵活选择和交替使用。值得注意的是，尽管这两种药物在治疗脑转移方面均显示出良好的效果，但它们在安全性和疗效上存在差异。因此，美国的临床医生在制定治疗计划时，会综合考虑患者的个体特征、疾病进展情况以及潜在的副作用，以选择最合适的治疗方案。这种做法与中国医生在治疗决策中所采取的方法相似，都是以患者为中心，力求实现最佳的治疗效果和生活质量。

Giovanni Selvaggi教授：

恩沙替尼目前正处于FDA审批流程的最终阶段，并预计于2024年12月获得批准。在中国获批以来，恩沙替尼已经为中国患者带来了显著的临床益处。我们对于能够将这一创新药物引入美国市场，进而惠及全球患者，感到无比自豪。

恩沙替尼的疗效和安全性已经得到了充分的临床验证，它为ALK阳性NSCLC患者提供了新的治疗选择。特别值得一提的是，恩沙替尼在安全性方面的表现，为患者带来了更为温和的治疗体验。此外，恩沙替尼还展现出对MET通路的抑制活性，这可能有助于提高长期疗效，并为患者提供更持久的疾病控制。

进一步的临床研究，包括我们在美国进行的I期研究，已经证明了恩沙替尼在MET扩增患者中的潜力。这些患者虽然ALK融合阳性，但伴有MET扩增，他们对恩沙替尼的治疗反应积极。此外，我们也有关于MET扩增的临床前数据，这些数据进一步支持了恩沙替尼在这一患者群体中的治疗潜力。这些发现不仅为恩沙替尼的临床应用提供了科学依据，也为未来的研究方向和治疗策略提供了新的思路。

李子明教授：

价格因素对于患者而言至关重要，它直接影响到治疗的可及性和患者的生活质量。在评估治疗方案时，我们必须综合考虑所有能够对患者产生积极影响的因素。我完全赞同Giovanni先生的观点，恩沙替尼的上市将为ALK阳性NSCLC患者群体提供更多的治疗选项。恩沙替尼的在国内外的上市，不仅丰富了治疗选择，还可能通过市场竞争机制，对药品价格产生积极影响。这将有助于降低患者的经济负担，使更多的患者能够获得高质量的医疗服务。

夏旸教授：

ALK阳性NSCLC患者耐药性的产生往往与旁路激活机制有关，其中MET扩增是一个公认的关键因素。恩沙替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其独特的作用机制为我们提供了新的治疗视角。恩沙替尼能够同时靶向ALK和MET，这与amivantamab（埃万妥单抗）对MET和ALK的预抑制策略相似。这种双重抑制作用可能在抑制肿瘤生长和延缓耐药性发展方面发挥重要作用，从而为患者提供更持久的疾病控制。

随着2024 WCLC的圆满落幕，恩沙替尼在NSCLC罕见靶点领域治疗领域的两项重要研究进展，为全球患者带来了新循证。夏旸教授披露的恩沙替尼用于METex14跳跃突变NSCLC中位PFS达6.0个月，证实了恩沙替尼在METex14突变NSCLC中的疗效，恩沙替尼可以成为METex14突变可选择方案，另外，如果患者同时存在ALK融合和MET共突变首选恩沙替尼会是个更合适的方案；恩沙替尼晚期一线III期注册研究eXalt3研究中发现的长缓解因子预测表明，即使在MET扩增、AKT等等耐药因子存在的情况下不影响恩沙替尼的疗效。

随着恩沙替尼在美国FDA的NDA新药上市审批最后阶段，我们期待它能为全球ALK阳性NSCLC患者带来疗效好、长期用药安全性高和可及性更高的治疗选择。