从上述图表可以看出,间充质干细胞注册的适应症是非常广泛的,包括肌肉骨骼疾病、中枢神经系统疾病、贫血、血管疾病、关节疾病、风湿性疾病、关节炎、消化系统疾病、肠胃疾病、自身免疫性疾病、骨关节炎、心脏疾病、脑部疾病、糖尿病骨、膝盖关节炎等等。然而间充质干细胞的应用过程中也逐渐暴露了一些问题
:
例如异质性(个体差异、来源差异、以及受体微环境的差异等),可塑性等。
异质性:不同个体来源的
MSC
,尽管基本特性相同(如形态、表面标志物、多向分化能力等),但其功能存在差异;同样,不同组织来源
MSC
基本特性相同,功能各有千秋,然而目前缺乏监测
MSC
功能的质量标准,我们如何获得适合疾病治疗的
MSC
?
疗效差异:很多研究报告显示,不同的临床研究小组,用同一种间充质干细胞或者同一种来源的甚至同一种骨髓来源的间充质干细胞,治疗同一个适应症的时候,可能一个小组研究结果显示是非常好,但是另一个小组的结果显示不是特别好。
这说明当前常用的间充质干细胞通用评价指标不能满足
MSCs
研究进展的需求。目前通用的
MSCs
的评价指标只表明这是间充质干细胞,但与其需要治疗的具体的适应症就很难界定。
比如
MSCs
有一个评价指标是成软骨性,但如果这一批的
MSCs
是用于治疗自身免疫性疾病,这一项成软骨的特性鉴定是否还是必须、关键指标?
再比如,同一个供体不同组织来源的
MSCs
(如骨髓、脐带组织、胎盘蜕膜组织、牙髓、脂肪组织等),其功能是否会有差异?不同供体的
MSCs
的功能是否不同?
这些都是在开发间充质干细胞制剂的研究过程中亟待回答的问题。
可塑性:
MSC
功能的发挥有赖于疾病微环境的
“
赋能
”
,而微环境复杂、多样,导致
MSC
治疗效果存在差异。
在不同的炎症相关疾病中
MSC
作用存在差异,甚至在同一疾病的不同阶段呈现出相反的作用,这可能与机体病理微环境相关。研究表明
MSC
免疫调节作用与微环境相互作用,且炎症因子的种类与浓度与
MSC
免疫调节能力密切相关。
所以,我们在临床上怎么样才能确定哪一种间充质干细胞适合治疗某一种特定的适应症?安全有效治疗评价体系如何构建?据此,我们提出以下科学问题:
如何提升
MSC
临床治疗效率——不仅安全而且有效?
(
1
)通过枢纽基因筛选与适应症相关的
MSCs
除细胞形态、表面标志、分化能力外,从表达谱角度标定
MSCs
的生物学属性,为
MSCs
细胞制剂提供精准质控标准。目前
MSCs
缺乏生物学功能的评判指标;我们的分析还发现,
MSCs
对于炎症因子刺激,存在一系列关键的枢纽基因。这些基因参与了免疫效应的调控,也涉及应答性调整。这提示我们这些枢纽基因或许可以作为分子标志,筛选最佳治疗效能
MSCs
,以使得
MSCs
具有更稳定更显著的临床治疗效能。
(
2
)应用表达谱分析方法探索治疗机制
探讨
MSCs
与病理微环境的相互作用模式,发现
MSCs
治疗有效的细胞与分子靶点。来源不同个体的细胞(个体差异、不同细胞因子处理),通过表达谱分析
MSCs
的旁分泌效应,找出不同炎症状态差异基因表达及其功能,挖掘关键的枢纽基因,提示我们可以基于表达谱数据分析,探讨
MSC
与病理微环境的相互作用模式,发现
MSC
治疗有效的细胞与分子靶点。
以我们实验室的工作《间充质干细胞通过胰岛素样生长因子结合蛋白7(
IGFBP7
)介导免疫抑制减轻实验性结肠炎》为例,探讨如何科技创新成果赋能行业研发和评价体系。
首先,我们在
mRNA
水平和蛋白水平证实
IGFBP7
的在
MSCs
中高表达;接着利用
RNA
干扰技术,发现
IFGBP7
具有可干扰的特征,这就显示
IGFBP7
可以作为候选分子。先在体外实验,发现
IGFBP7
具有显著促进
MSCs
介导的免疫调节的作用。接着在动物模型,我们重复出体外实验的结果。我们的研究表明
IGFBP7
可以作为
MSCs
治疗自身免疫性疾病相关的一个有效性评价指标。