药品生命周期的基石：专利布局

药品生命周期主要包括引入期，成长期，成熟期以及衰退期。引入期为药品研发到上市的阶段，专利申请时机主要存在于引入期。在药品生命周期的引入期进行专利布局，那么原研药企业在药品上市后可以获得药品市场独占权，从而延长药品的成长期和成熟期，使得投入的巨额研发费和营销费等费用得到市场的补偿，形成良性、可循环的新药研发资金链。药品生命周期中的引入期，即药品从新药研发到上市，一般包括以下阶段：(1)靶标及模型的确立；(2)先导化合物的发现及优化；(3)临床前研究；(4)研发中新药申请(Investigational New Application, IND)；(5)临床研究(I期、II期和III期)；(6)新药申请(New Drug Application，NDA)；(7)上市以及临床IV期研究。

如图1所示，在各个不同的阶段，原研药企业都有可能有新的发明从而获得专利保护。对于首创新药(First-in-class)企业而言，其研发会经历从标靶的确立开始到临床研究。而对于其他类型的原研药企业来说，其研发的切入点会不一样，比如说，有些公司的核心技术是对某种已知药物的新的临床应用，有些公司的发明是已知药物的新的缓释剂型，等等。从专利策略来说，不管研发切入点在哪，原研药企业都应该从不同方位，对公司的核心技术进行不同层次的保护。

新药研发在很多情况下都起始于发现新的化合物。那么如何把握新化合物的专利申请时机呢？在研究初期，即，发现先导化合物后，因为无法确定哪种化合物能够转化为产品，通常需要获得比较广的权利要求，即化合物通式专利申请以及涉及到的所有化合物，保护核心技术。而在研究后期，对先导化合物优化后，筛选出效果显著的化合物，需要对筛选获得的化合物申请化合物核心专利。

化合物专利的申请通常面临的一个问题是什么时候提出申请。太早申请可能导致无法得到有效的专利授权，比如说专利局可能会认为所要求的权利要求太广了，即专利中并没有足够的证据显示发明人的权利要求是合理的。另，太早申请专利对实际专利有效期不利，因为专利期限是一定的。但推迟申请专利也有问题。比如说，小公司需要有一定的专利技术去融资。同时，在比较热的领域，推迟申请专利有可能导致竞争对手抢先一步拿到专利而造成被动局面。所以企业需要对其发明做理性分析，权衡利弊，而决定什么时候提出申请最为有利。

那么什么样的化合物权利要求最有价值，是范围最广的还是保护特定化合物的权利要求？化合物通式专利也有可能很有价值，比如去年关于Gilead HCV 药的专利诉讼就涉及的是通式专利。不过类似的案件相对较少。一般而言，原研药企业所面临的最大竞争对手并非其他原研企业，而是仿药公司。所以从专利策略来说，最有价值的化合物专利权利要求是报护药物的特定活性成分(picture claim)。这种picture claim仿药企业必然会侵权，这是因为仿药只有采用同样的活性成分才有可能不需要重复昂贵的临床实验。基于这种考虑，有些公司会等到确定临床化合物之后才考虑申请化合物专利去保护有可能成药的化合物。这种策略在某种情况下是有优势的。如前所述，因为药物研发周期较长，过早申请专利可能导致实际有效专利期的缩短：在新药被批之前，新药专利侵权一般不会发生，而有些时候，新药专利在药物被批后几年之内就过期了。所以推迟申请可以在一定程度上延长实际有效专利期。

在药物活性成分已知的情况下，原研药企业一般需要用其他方式来保护其核心技术。这包括专利保护新的盐、前药、代谢物、立体异构体、溶剂合物和晶型，药物组合物、制备方法、特定杂质、制剂、联合用药和新适应症等。但是这些发明的专利授权通常会比较困难，因为化合物一般是已知的，而很多专利审查员(或挑战者)会认为这类发明是缺乏创造性的(参见我们在第4期提到的Oxycontin 案例)。

关于这类发明另外一个常见的问题是究竟什么样的专利才是有价值的。简单地说，只有仿药企业必须用到的技术才有必要去保护。如果仿药企业可以很容易规避专利所保护的技术而仍然可以获得仿药审批的话，该专利的价值很有限。相反，若FDA有些特定要求，而达到FDA要求会导致对药物专利侵权，那该专利就很有价值(参见本专题第4期的Oxycontin® impurity claims)。比如说，如果原研药企业在临床确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄以及药物的作用持续时间等PK/PD相关的参数，可以考虑专利申请保护化合物的特定的PK参数，从而为仿制药申请设置障碍，因为在仿制药申请中，FDA的生物等效性指导中规定仿制药的PK参数需要达到参照药PK参数的80-125%，也就是说，仿制药为了达到生物等效性，就一定会侵犯相关的PK专利。

原研药企业在药物研发到上市的阶段进行合理的专利布局，并合理利用专利申请制度以及药品审批程序等对专利申请进行规划，构建完善的专利组合以及专利布局从而实现对药品的全方位的保护，从而为药品生命周期管理打下扎实的专利保护基石。在这里，我们提两点建议(1)对药品生命周期尽早进行规划，了解FDA(或其他类似机构)对仿药的要求；(2)在早期专利申请中尽可能不要公开过多信息，以免给自己后期更有价值的专利申请增加难度。

通过本文，希望可以给大家在药品生命周期管理过程中的专利布局以及专利策略带来一些思考和启发。

S.Liu

刘博士是药渡的特约合作伙伴，是Rubin and Rudman知识产权部的合伙人。刘博士专注于制药领域的专利工作，对药物专利申请以及对专利组合的管理有着相当丰富的经验，处理过很多药物研发中所涉及的专利问题；也参与过仿制药相关的诉讼及前期准备工作，美国专利局的IPR，以及国际贸易委员会的调查案子 (ITC-337)。同时，刘博士在制药领域有着很丰富的科研经历：在威斯康星大学密尔沃基分校获得有机化学博士；并且具有8年以上的新药研发经历。

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J.Feng

来自药渡，专利分析师，主要从事医药领域的专利检索和分析。