恒瑞之贝伐珠单抗最新战报 管窥多面手的江湖

• 与标准化疗联合治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、恶性经胶质瘤、宫颈癌、复发性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌等。

• 转移性结直肠癌

  贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

• 晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌

  贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

以 Biosimilar 申报策略进行临床试验的要求

PK，PD，PK/PD，Efficacy有效性，Safety安全性，Immunogenicity免疫原性

备注 ： 对于生物类似药的临床研究设计是为了证明其临床疗效与原研药的可比性即 相似性 ，而不是安全有效性 。

借鉴 Bevacizumab 原研药的临床信息

参考在中国上市的安维汀说明书内容：

• BP20698是一项在患有晚期恶性肿瘤的中国患者上进行的关于贝伐珠单抗安全性及药代动力学特征的I期研究。对贝伐珠单抗的三个剂量水平（5mg/kg, 10mg/kg和15mg/kg）进行评价。比较西方受试者（AVF0737g）与中国受试者（BP20689）间PK结果 ， 在5-15mg/kg范围内，贝伐珠单抗为线性药代动力学。

• 贝伐珠单抗多次用药的药代动力学参数与单次用药的相似 。多次用药与单次用药的清除率、中央分布容积、稳态分布容积的参数均值比，5mg/kg分别为0.85， 1.01和1.21；10mg/kg分别为0.97， 1.01和1.02；15mg/kg分别为1.01，1.01和1.01。

• 中国受试者在5mg/kg和10mg/kg贝伐单抗多次给药后，血清贝伐珠单抗的PK参数与在美国进行的3mg/kg和10mg/kg的I期研究（AVF0737g）所获得的 PK参数接近 。

• 根据该药代动力学研究结果和国外临床试验结果的比较， 未发现贝伐珠单抗存在种族差异。

• 对群体药代动力学进行了分析以对人口学特征的影响进行评价。 结果显示，贝伐珠单抗的药代动力学在不同年龄之间没有显著差异。

Bevacizumab 在中国以 Biosimilar

申报策略进行临床试验的设计建议

PK试验设计建议：

• 由于半衰期较长，建议平行对照设计：T _1/2 :20 days （11-50days）。

• 目标人群：由于患者的肿瘤负荷很大程度 影响消除， 因此在确保产品安全性的前提下，建议选择健康人群。

• Dosage：<5mg/kg，保证健康人群的安全性；用药途经：IV 。

• 半衰期20天 ，而由于每周用药的累积效应，会抹平或者放大试验用药与对照药之间的差异，因此建议单次用药。

• 主要终点指标：建议AUC。Cmax等可作为次要终点指标。

• 等效性范围：80-125%。

备注 ：PK试验设计需要权衡药代动力学实验方法的敏感性、可靠性，以及在人群中的使用情况、安全性等。

临床比对试验设计建议

国内获批适应症：2010年4月，结直肠癌适应症，Avastin联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。2015年7月，肺癌适应症，Avastin联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

关于转移性结直肠癌（mCRC）：其等效性试验所需样本量非常大，因此对于该适应症很难进行等效性试验。国内临床适应症一般选择晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC），其治疗方案为：贝伐珠单抗与卡铂和紫杉醇联合用药最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗的推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15mg/kg/q3w）。

• 从统计学性质上看，相比RR和OR，RD更容易受概率事件的变异性影响。

• RR是更有效的指标，但依赖于研究结果。

• RD是说明结果的最直接参数。

• 主要终点指标：ORR（ORR指标所需事件最短）。

• RR及RD的比较：假设Pc=50%，则RR margin=(0.75, 1/0.75)，预估RD margin（-12.5%, 15.7%）;假设观察到的Pc=40%，则RR margin=(0.75, 1/0.75)，实际RD margin（-10%, 13.3%），检验效能如下表：

• 等效性界值Margin：75%。

• 计量比为1:1 （原研药：安慰剂=1:2的计量大多情况被用于新药的优效性设计，而对于biosimilar，使用1:2的计量比不符合伦理）。

• 样本量：企业根据试验设定、终点指标、等效性界值和检验效能等参数及自身情况综合考虑。

2015年12月，北京天广实生物技术股份有限公司（重组抗人血管内皮生长因子人源化单克隆抗体注射液）获得CFDA转移性结直肠癌、及晚期、转移性或复发性费小细胞肺癌的临床试验批件。目标入组人数为国内试验：78（根据中期盲态分析，如CV>25%时，将会入组提到146例）人，第一例受试者于2016年11月08日入组，正在招募患者中。

试验详情：

正在国内开展随机、双盲、单剂量、平行比较MIL60（重组抗人血管内皮生长因子人源化单克隆抗体注射液）与Avastin在健康男性志愿者中药代动力学和安全性的相似性的I期临床研究。主要目的：评价MIL60（重组抗人血管内皮生长因子人源化单克隆抗体注射液）与Avastin在健康男性志愿者单次静脉给药的药代动力学（PK）相似性。次要目的：评价MIL60与Avastin在健康男性志愿者单次静脉给药的药代动力学特征、安全性、耐受性和免疫原性。试验组为MIL60，静脉输注，单次给药，每次3mg/kg；对照组为贝伐珠单抗注射液（Avastin），静脉输注，单次给药，每次3mg/kg。主要终点指标：自给药起71天，AUC _0-t 。

2016年2月,东曜药业TAB008单抗注射液获得CFDA的临床试验批件。目标入组人数为国内试验100人。目前尚未招募患者。

试验详情：

正在开展TAB008单抗注射液和安维汀注射液对于中国健康男性受试者单次给药的随机、双盲、平行对照的PK和安全性的I期研究。主要试验目的：评价单次给药后TAB008单抗注射液和安维汀注射液的主要PK参数、Cmax、AUC _0-t 和AUC _0-∞ 的生物相似性；次要试验目的：评价单次给药后TAB008单抗注射液和安维汀注射液的其他PK参数、安全性和免疫原性的生物相似性。试验组为贝伐珠单抗注射液，静脉注射（IV），单次给药，在第一天给药，每次1mg/kg；对照组为安维汀, Avastin，静脉注射（IV），单次给药，在第一天给药，每次1mg/kg。主要终点指标：给药后至试验结束，单次给药血TAB008单抗或安维汀的Cmax、AUC _0-t 和AUC _0-∞ 。