中国科学技术大学刘连新团队合作最新STTT

iNature · 公众号 · · 2025-01-27 00:00

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肿瘤微环境（TME）中的CD8 ⁺ T细胞通常功能受损，这限制了它们产生有效抗肿瘤反应的能力。然而，这种功能障碍背后的分子机制仍不完全清楚。

2025年1月24日，中国科学技术大学刘连新、刘尧、王嘉倍共同通讯在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上在线发表题为“ VCP downstream metabolite glycerol-3-phosphate (G3P) inhibits CD8+T cells function in the HCC microenvironment ”的研究论文，研究确定含 缬酪肽蛋白质（VCP）（VCP）是肝细胞癌（HCC）中CD8 ⁺ T细胞抑制的关键调节因子。 结果表明，VCP在体外和体内都抑制了CD8 ⁺ T细胞的活化、扩增和细胞毒能力，显着促进了TME的免疫抑制性质。机制上，VCP稳定甘油-3-磷酸脱氢酶1样蛋白（GPD1L）的表达，导致GPD1L的下游代谢物甘油-3-磷酸（G3P）的积累。

积累的G3P扩散到TME中，直接与SRC家族酪氨酸激酶LCK相互作用，LCK是CD8 ⁺ T细胞中T细胞受体（TCR）信号通路的关键组分。这种相互作用增加了关键抑制性残基Tyr505的磷酸化，最终降低LCK活性并损害下游TCR信号传导。因此，CD8 ⁺ T细胞失去其功能能力，从而降低了它们对抗HCC的能力。研究证明靶向VCP联合抗PD1疗法可显著抑制HCC肿瘤生长并恢复CD8 ⁺ T细胞的抗肿瘤功能，表明具有协同治疗潜力。 这些发现强调了一种以前未被认识的机制，涉及VCP和G3P抑制TME中T细胞介导的免疫，将VCP定位为增强HCC免疫治疗的有前途的上游靶点。

在全球范围内，肝细胞癌（HCC）在癌症中占有突出地位，是癌症相关死亡的第三大主要因素，并且非常普遍 。慢性肝脏疾病，经常导致肝癌的主要类型肝细胞癌的发展，从而使其治疗特别困难。HCC患者的预后仍然很差，尤其是那些在晚期诊断的患者，这是由于有限的治疗选择和通常较晚发现的疾病。在过去的几年中，免疫检查点阻断（ICB）已成为晚期肝细胞癌患者的一种有希望的治疗方法，几种免疫检查点抑制剂显示出改善生存结局的潜力，因其通过破坏阻碍免疫细胞攻击癌细胞的抑制信号来恢复抗肿瘤免疫反应的能力而引起关注。尽管ICB在各种癌症中取得了成功，包括对晚期病例的持久反应，但在HCC中的疗效仍然有限，只有不到20%的患者受益。 有限的反应可归因于免疫抑制性TME、较低的肿瘤突变负荷和HCC特有的耐药机制等因素。

TME表现出显着的异质性，这在塑造免疫反应和影响肿瘤进展中起关键作用。 在TME的各种免疫细胞中，CD8 ⁺ T细胞被认为是抗肿瘤免疫的核心。在肿瘤发生的早期阶段，初始CD8 ⁺ T细胞经历抗原和共刺激信号激活，启动TCR信号转导，其中LCK在抗原特异性TCR信号转导中起关键作用。CD8 ⁺ T细胞的正确激活对于针对肿瘤的有效免疫反应至关重要。然而，肿瘤细胞在TME中产生免疫抑制代谢物，导致CD8 ⁺ T细胞活化不良和功能受损。 这些代谢物，在TME内积累并损害CD8 ⁺ T细胞的能力，导致免疫衰竭和功能障碍。其结果是对肿瘤的反应减弱，使恶性肿瘤能够逃避免疫检测。

鉴于这些挑战，最近的研究表明，联合疗法可以促进CD8 ⁺ T细胞介导的肿瘤控制和小鼠存活。这种方法有助于克服CD8 ⁺ T细胞中的代谢抑制，促进更好的免疫激活和肿瘤清除。尽管TME中CD8 ⁺ T细胞和肿瘤细胞之间的相互作用越来越被理解，确切的机制尚不清楚。此外，将代谢干预与免疫疗法相结合以逆转CD8 ⁺ T细胞功能障碍的有效策略仍在探索中，需要进一步研究。

研究示意图（摘自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

含缬酪肽蛋白质（VCP）是三磷酸腺苷酶（ATPases）中高度保守的成员，参与多种细胞过程。 VCP在去折叠泛素化底物蛋白中发挥关键作用该功能对于维持细胞内稳态和确保各种信号通路的正常功能至关重要。大量研究发现VCP与多种癌症的进展有关。尽管VCP在肿瘤发生中的作用已被确定，但VCP在HCC中的具体参与及其对TME的影响在很大程度上仍未被探索。鉴于TME在影响癌症进展和治疗反应方面的关键特征，了解VCP对这一动态环境的贡献至关重要。有趣的是，最近的研究表明，抑制VCP可以通过调节免疫反应来提高癌症免疫治疗的有效性。 然而，这些效应在HCC背景下的确切机制仍然知之甚少，这是一个显著的知识缺口。

甘油-3-磷酸（G3P）的生物合成是糖酵解的另一种代谢途径，这一过程由胞浆酶GPD1和GPD1L促进G3P是脂质生物合成的前体，支持某些癌症的生长和生存。除了其代谢作用外，G3P对免疫微环境的潜在影响受到的关注有限。了解该通路如何与免疫细胞相互作用，并影响HCC等癌症的免疫逃避或激活，可以为TME的代谢控制提供新的观点。

在这项研究中，阐明了VCP与TME内CD8 ⁺ T细胞的浸润、激活、增殖和效应功能之间的负相关关系，从而加速HCC的恶性进展。 进一步阐明VCP通过稳定GPD1L （G3P生物合成的关键酶）促进G3P的积累。这种聚集促进G3P与TCR信号通路上游蛋白LCK结合，从而抑制其活性，导致CD8 ⁺ T细胞功能障碍。这种功能障碍突出了VCP在TME中介导免疫抑制的一种新机制。最后，研究评估了VCP抑制或VCP敲除联合抗PD1治疗在体内的治疗潜力，证明VCP抑制或VCP敲除联合抗PD1治疗在免疫应答和肿瘤控制方面有显著改善。 这些发现为解决肝癌治疗的挑战提供了一种有前景和创新性的免疫治疗策略。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-024-02120-8

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