【4135】HER2（超）低表达乳腺癌：从被忽视到治疗新希望

肿瘤资讯 · 公众号 · 医学 · 2024-12-09 20:02

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来源：肿瘤资讯

乳腺癌的隐秘战士

乳腺癌，这个全球女性健康的头号敌人，一直以其高发病率让人闻之色变。作为全球女性中最常见的癌症，乳腺癌不仅给患者带来了沉重的身体和心理负担，也给医疗体系带来巨大的挑战。从传统分型来看，HER2低表达属于HER2阴性的范畴，曾是被忽视的角落。随着精准医学的兴起，HER2低表达乳腺癌逐渐被重新认识为一个值得关注的亚型。

近期湖南省肿瘤医院乳腺内科欧阳取长教授和田璨教授在《肿瘤药学》杂志上发表了《人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌：过去、现在和未来》综述，本期特邀欧阳取长教授与田璨教授带来该综述的精彩解读。

本期特邀专家——欧阳取长教授

欧阳取长教授

湖南省肿瘤医院

乳腺内科主任，主任医师，医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
《中华肿瘤杂志》通讯编委
Journal of Clinical Oncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编

本期特邀专家——田璨教授

田璨教授

湖南省肿瘤医院

乳腺内科，主治医师
湖南省医学会肿瘤内科专业委员会乳腺癌学组委员兼秘书
湖南省国际医学交流促进委员会乳腺癌专业委员会副秘书长
湖南青年学社副社长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会秘书
湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会委员
国家癌症中心“《中国乳腺癌筛查与早诊早治指南》工作组” 成员
《肿瘤药学》青年编委

专家精彩点评

HER2的迷雾

人类表皮生长因子受体2（HER2）是一种酪氨酸激酶受体，能通过其二聚体形式激活促进乳腺癌细胞增殖、抗凋亡以及侵袭性特性。HER2过表达通常提示乳腺癌患者预后较差[1]。传统的病理标准根据免疫组化（IHC）和DNA原位杂交（ISH）技术，将乳腺癌患者的HER2状态通常分为HER2阳性（IHC 3+/2+，伴ERBB2基因扩增）和HER2阴性（IHC 0/1+/2+，无ERBB2扩增）。

既往研究认为只有HER2阳性患者才能获益于抗HER2治疗。一项研究发现，IHC 1+和2+的“HER2阴性”患者也能从抗HER2治疗中获益[2-3]。至此，HER2低表达这一概念在2021年首次被引入乳腺癌诊疗指南， HER2低表达乳腺癌逐渐被医学界认识。

2024年随着DESTINY-Breast06研究的报道，HER2超低表达这一概念开始在乳腺癌领域脱颖而出。通常在免疫组织化学染色中呈现为“ >0且≤10%的肿瘤细胞显示出微弱且不完整的膜染色”。虽然这类患者的HER2受体表达水平较低，但仍存在一些潜在的靶点效应。研究发现部分HER2超低表达的乳腺癌患者通过这类新型抗HER2药物的治疗，能够获得与HER2低表达乳腺癌一致的临床获益[4]。HER2超低表达引发了临床的广泛关注，预计在未来几年内成为乳腺癌精准诊疗中的一个重要领域。

被忽视的大多数

研究表明，高达50%的乳腺癌患者呈HER2低表达状态。具体而言，HR+乳腺癌患者中约55.2%为HER2低表达，而HR-乳腺癌患者中约28.1%为HER2低表达[5]。HER2低表达乳腺癌患者中，大部分为HR+，占比在40.0%至88.2%之间，而HR-患者的比例较低，通常在11.8%至36.0%之间。此外，HR+乳腺癌患者中，约25%是HER2超低表达[6]。

HER2低表达乳腺癌的分子特征表现出明显的异质性，与HER2阴性的乳腺癌存在差异。从基因表达的角度，HER2低表达患者与HER2阴性（IHC 0）患者在细胞增殖相关基因、基底样型基因及PAM50基因表达上有显著差异。基因突变方面，HER2低表达患者的PIK3CA突变率高于HER2阴性患者，而TP53突变率则较低[7]。尽管已有多项研究揭示了HER2低表达与HER2阴性乳腺癌在分子层面的不同，但尚未将HER2低表达定义为一个独立的乳腺癌亚型。

在临床预后方面，HER2低表达乳腺癌的生存预后与HER2阴性患者有所不同。研究表明，接受新辅助化疗的HER2低表达患者的生存期显著长于HER2阴性患者，这可能与HER2低表达患者较低的Ki67水平有关[8]。此外，HER2低表达患者的预后与ER表达之间存在相关性，一项研究显示HER2低表达/HR+乳腺癌患者的无病生存期（DFS）和无进展生存期（PFS）均优于HER2低表达/HR-患者[9]。总体而言，HER2表达水平显著影响乳腺癌的生存预后，且受到HR状态的影响，未来研究需进一步探索HER2低表达的预后意义。

治疗的曙光

既往HER2低表达乳腺癌缺乏针对HER2状态的特异性治疗，临床治疗主要依据HR状态进行选择。对于TNBC患者，国内外指南推荐单药化疗或化疗联合免疫检查点抑制剂作为一线治疗方案。对于HER2低表达/HR-乳腺癌患者，通常采用HER2阴性乳腺癌的治疗方案，但晚期患者一旦出现治疗进展，缺乏针对性的治疗选择，主要依赖化疗。尽管化疗是TNBC的标准治疗，然而药物毒性大且影响患者生活质量[10]。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者， CDK4/6抑制剂联合内分泌是一线治疗标准方案，但大多数患者最终会发展为内分泌治疗耐药，进入晚期后依旧缺乏标准治疗方案[11]。由于HER2低表达在HR+乳腺癌中占比较大，急需填补该群体的治疗空白。

被誉为“魔法子弹”的抗体药物偶联物（ADC）近年来成为肿瘤治疗领域备受瞩目的明星，其中T-DXd作为一款靶向HER2的ADC药物，由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂通过四肽可裂解连接子偶联而成。T-DXd可精确将化疗药物导入HER2阳性肿瘤细胞内进行杀伤，减少对正常细胞的毒性。同时可裂解连接子使T-DXd发挥“旁观者效应”，更充分的杀伤HER2低表达的肿瘤组织[12]。

III期DESTINY-Breast04研究为HER2低表达乳腺癌患者带来曙光，它评估了T-DXd与医生选择的化疗在HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效，这些患者均曾接受过化疗。结果显示，在总体人群中，T-DXd组mPFS (9.9个月 vs 5.1个月，HR=0.50) 和mOS（23.4 个月vs 16.8 个月，HR=0.64）均显著优于对照组，同时显示了良好的安全性与耐受性，并且无论HR状态如何，T-DXd在低表达晚期乳腺癌患者中均取得了统计学意义和临床意义的改善[12]。基于DESTINY-Breast04研究结果，T-DXd被批准用于晚期HER2低表达乳腺癌患者的治疗。

DESTINY-Breast06研究则进一步评估了T-DXd在内分泌耐药的HR+、HER2（超）低表达晚期乳腺癌患者中的疗效，相比DESTINY-Breast 04研究，DESTINY-Breast06研究入组患者治疗线数更为靠前（患者既往未接受过晚期化疗）。结果显示，T-DXd显著改善了HER2低表达亚组的mPFS（13.2个月vs 8.1个月, HR 0.62），在HER2超低表达患者中也观察到类似趋势mPFS（13.2个月 vs 8.3个月, HR 0.78）。在客观缓解率（ORR）方面，T-DXd也有令人满意的表现。无论是HER2低表达人群还是ITT人群，接受T-DXd治疗患者的ORR均超过了50%，在HER2超低表达人群中，更是达到了61.8%[4]。这些结果表明晚期HR+/HER2(超)低表达且对内分泌治疗耐药的乳腺癌患者可能从T-DXd治疗中受益，进一步拓宽了抗HER2治疗的应用边界。

2024年ESMO大会报道了DESTINY-Breast06的PRO分析结果，在长时间治疗下，患者生活质量并没有下降。在ITT人群中，与化疗相比，接受T-DXd治疗患者疼痛的至恶化时间（TTD）显著延迟（22.0个月 vs 6.3个月，HR=0.51），在身体功能（HR=0.72）、情感功能（HR=0.71）等方面，T-DXd组的TTD也优于化疗组[13]。DESTINY-Breast 06的PRO结果进一步支持T-DXd作为接受过一线或以上内分泌治疗后的HR+/HER2低表达及超低表达的晚期乳腺癌患者的标准治疗选择。

此外，多项研究正在探索其他ADC在HER2低表达乳腺癌患者中的应用。例如Trastuzumab duocarmazine（SYD985）在HER2低表达乳腺癌患者中表现出显著的抗肿瘤活性，其中28%的HER2低表达/HR+患者和40%的HER2低表达/HR-患者达到了客观缓解。MRG002在HER2低表达晚期/转移性乳腺癌患者中显示出初步疗效，49名可评估患者的客观缓解率为34.7%，疾病控制率为75.5%。维迪西妥单抗（RC-48）在HER2低表达乳腺癌患者中也显现出初步疗效，ORR为39.6%，mPFS为5.7个月。此外，多个临床研究正在进行中，包括评估维迪西妥单抗的III期随机对照研究、ARX788在HER2低表达乳腺癌中的研究等[14-15]。

未来的航向

对于HER2低表达乳腺癌患者治疗的未来方向，应探索最佳的ADC药物序贯治疗方案。TROPiCS-2研究显示，与DESTINY-Breast04研究相比，纳入的患者经历了更多治疗线，提示SG可能更适用于后线治疗中[16]。然而，由于T-DXd和SG的载体均为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，两者的序贯使用可能存在交叉耐药风险，但目前尚缺乏两者直接比较的研究数据，因此需进一步探讨T-DXd和SG在HER2低表达乳腺癌中的治疗顺序。

抗HER2 ADC药物与其他抗癌药物的联合治疗展现潜力，如T-DXd与免疫检查点抑制剂、内分泌治疗药物或化疗药物的联合应用。初步研究表明，T-DXd联合纳武利尤单抗在HER2低表达乳腺癌患者中的ORR为37.5%，疾病控制率（DCR）为75.0%，mPFS为6.3个月[17]。BEGONIA研究也显示，度伐利尤单抗联合T-DXd对HER2低表达/HR-患者具有一定的有效性和安全性[18]。

随着新型抗HER2 ADC药物的发展，精准诊断在HER2（超）低表达乳腺癌的识别和治疗中变得至关重要。传统的IHC和ISH方法在低表达水平的检测中灵敏度不足，易导致误诊。新兴的技术如HERmark、AQUA及人工智能辅助诊断，能够以更高敏感性检测微弱的HER2表达，提高诊断一致性，确保患者得到精准的靶向治疗[19]。同时，肿瘤转移和新辅助化疗可能改变HER2状态，重新评估HER2表达对于动态调整治疗方案至关重要。精准诊断为HER2（超）低表达乳腺癌的临床管理提供了更为精准的指导，为个性化治疗的实施奠定了基础。

结语：希望之光

HER2表达分型的进一步细化，旨在为乳腺癌患者提供更为精准的临床治疗方案。随着ADC药物在HER2低表达乳腺癌患者中的理想疗效逐渐显现，以及目前正在进行的T-DXd在HER2超低表达乳腺癌患者中的研究，充分证明了将HER2阴性乳腺癌细化为HER2低表达、HER2阴性乃至HER2超低表达亚型的临床必要性。这种精细分型不仅为临床研究中患者的准确纳入提供了依据，也为不同HER2表达水平的乳腺癌患者制定个性化治疗方案奠定了基础。随着新型抗HER2 ADC的出现，HER2（超）低表达乳腺癌这一曾被忽视的群体正迎来新的治疗希望，标志着精准治疗在乳腺癌领域的进一步进展，最终改善患者的治疗获益和生活质量。

随着对HER2低表达和超低表达乳腺癌研究的不断深入，越来越多的证据表明这一亚型乳腺癌在临床诊疗中具有独特的生物学和预后特征。在此，呼吁医疗专业人士关注这一新兴乳腺癌亚型的最新研究进展，同时支持相关研究和患者援助项目也至关重要，这不仅有助于加速该领域临床试验的推进，还能为患者提供更多的治疗选择和心理支持。

该综述的全文下载链接为：DOI: 10.3969/j.issn.2095-1264.2024.03.07

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