中国有超30%的成年人患有代谢综合征，研究如何维持代谢稳态以及稳态失调导致代谢性疾病发生的机制非常重要。
本文概述了
ALKBH
5
这一糖脂代谢双控新靶标的
调控机制、
相关药物，以及抗肿瘤
研发进展，以期为科研人员提供参考。
近期
，哈尔滨工业大学陈政团队在
Science
上发表了题为“Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling”的文章，揭示了肝脏ALKBH5（Alkylation repair homolog protein 5）通过两种独立机制调控GCGR（Glucagon receptor）和mTORC1信号通路，进而整合调控糖脂代谢稳态的作用机制（表1）。
表1：ALKBH5靶标相关信息
ALKBH5是一种RNA修饰相关蛋白，属于AlkB家族成员，主要功能是催化RNA分子上的N6-甲基腺苷（m6A）去甲基化，从而动态调控RNA的稳定性、剪接、翻译等过程。以往的研究表明，ALKBH5可作为致癌因子，引发各种人类癌症的进展。陈政团队的研究揭示了肝脏中一种名为ALKBH5的蛋白通过两种独立机制调控血糖和血脂的平衡，从而影响代谢性疾病（如糖尿病、脂肪肝）的发生发展。
ALKBH5在肥胖或糖尿病状态下表达升高，并通过胰高血糖素-PKA信号在S362位点被磷酸化，从细胞核转移到细胞质。在细胞质中，ALKBH5结合Gcgr mRNA的m6A修饰区域，通过其去甲基化酶活性去除甲基化标记，稳定Gcgr mRNA，增强胰高血糖素受体（GCGR）信号通路，促进肝脏葡萄糖生成（糖异生）。当敲除或突变ALKBH5时，GCGR信号被抑制，血糖水平降低，且小鼠能抵抗高脂饮食导致的血糖异常。
ALKBH5还能通过不依赖酶活性的方式调控脂代谢。其结构中的Q145-G152和C231-E242两个环状区域直接结合Egfr基因的增强子，促进表皮生长因子受体（EGFR）的转录表达，进而激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路，驱动脂质合成。抑制ALKBH5会降低这一通路活性，改善脂肪肝和高脂血症。
研究团队使用靶向ALKBH5的基因疗法（如AAV-shRNA或GalNAc-siRNA），成功降低糖尿病小鼠肝脏中ALKBH5的水平，显著缓解高血糖、高血脂和脂肪肝，且效果优于传统治疗手段。这表明ALKBH5可能成为治疗代谢性疾病的新靶标。
据统计，目前针对ALKBH5开发的候选药物有22个，多数为小分子化合物（18个，占82%）；其适应症主要为癌症，尚无针对代谢性疾病的治疗；进展最快的药物尚处于临床前（DDO-2728），其他都处于生物测试阶段（表2）。
DDO-2728是一款嘧啶并吡唑衍生物，涉及的相关专利申请有CN 117510505A、CN 118141923A和CN 118986991A，其中，CN 117510505A（申请日2023年9月11日，公布日：2024年2月6日）公开了DDO-2728的结构（实施例38）及其用途（可作为ALKBH5蛋白小分子抑制剂，在蛋白酶水平上抑制RNA去甲基化酶，可用于治疗急性白血病、肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、膀胱癌或宫颈癌）。CN 118141923A（申请日：2024年1月29日）和CN 118986991A（申请日：2024年9月6日）均涉及DDO-2728的用途专利申请，其中，CN 118141923A涉及制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用，CN 118986991A涉及治疗高原脑水肿的应用、抑制星形胶质细胞线粒体异常分裂的应用、降低星形胶质细胞线粒体膜电位的应用、提高高原低压低氧环境下星形胶质细胞的备用呼吸能力的应用。另外，2023年11月，在
Journal of Medicinal Chemistry
上发表了题为“Discovery of Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Derivative as a Novel and Selective ALKBH5 Inhibitor for the Treatment of AML”的文章，确定了DDO-2728是一种有效的ALKBH5抑制剂。研究数据显示，DDO-2728可选择性地抑制ALKBH5的脱甲基酶活性，并能增加急性髓系白血病细胞中m6A修饰的丰度，降低了TACC3的mRNA稳定性，抑制细胞周期进程；此外，DDO-2728显著抑制了MV4-11异种移植物小鼠模型中的肿瘤生长，并显示出良好的安全性。
在肿瘤抑制方面，ALKBH5通过m6A修饰调控靶基因表达和非酶活性的DNA结合功能，在不同癌症中发挥抑制或促进肿瘤的双重作用。近年来，针对RNA表观遗传修饰酶ALKBH5的小分子抑制剂研究取得显著突破。中国科学院上海药物研究所柳红团队联合杨财广团队发现抑制ALKBH5小分子化合物18l具有抗急性髓系白血病（AML），该化合物靶向ALKBH5的非催化位点Cys200残基，通过马来酰亚胺弹头形成共价键，干扰底物结合，抑制其去甲基化酶活性，从而阻断ALKBH5对癌基因TACC3 mRNA的稳定作用，抑制白血病干细胞自我更新并诱导肿瘤细胞死亡。在体外实验中，18l显示出对ALKBH5的强效抑制活性（IC50<1μM），且选择性优于同家族蛋白FTO和ALKBH3。动物模型显示，18l显著抑制AML肿瘤生长，并通过CETSA、DARTS和化学蛋白质组学验证了靶标特异性。中山大学王红胜、罗海彬团队发现化合物ALKBH5小分子抑制剂W23-1006的抗三阴性乳腺癌（TNBC）活性，同样是靶向Cys200残基，通过共价结合抑制ALKBH5活性，上调FN1 mRNA的m6A修饰水平，招募YTHDF2蛋白降解FN1 mRNA，降低肿瘤转移关键蛋白（纤连蛋白1）的表达。W23-1006的IC50为3.848μM，对FTO的选择性提高30倍（IC50=113.7μM）；体内实验中，抑制TNBC肿瘤生长和肺转移，且无明显脏器毒性。
哈工大陈政团队首次发现了ALKBH5的代谢调节作用，作为一个“调控开关”，它在肥胖和糖尿病时会变得特别活跃，通过两种方式控制身体：（1）控制血糖：它像“橡皮擦”一样清除某些RNA上的标记，让胰高血糖素信号变强，肝脏生产更多葡萄糖，导致血糖升高。（2）控制血脂：它像“钥匙”一样打开另一个信号通路，让肝脏合成更多脂肪，引发脂肪肝和高血脂。如果关掉这个开关（比如用基因疗法），就能同时降低血糖、血脂，甚至改善脂肪肝。这为糖尿病和脂肪肝的治疗提供了新思路，未来可能开发出“一箭双雕”的药物。在代谢性疾病中，高血糖与高脂血症常共存，传统药物需多靶标联用，而ALKBH5单靶干预即可实现协同治疗，显著降低临床用药复杂性。
ALKBH5作为治疗靶标的潜力已在肿瘤治疗方向通过小分子抑制剂和基因干预（如敲除、mRNA递送）方式得到验证，当前已公布的专利主要针对肿瘤治疗领域。小分子抑制剂已通过共价结合Cys200残基也实现了高效抑制，其在肿瘤治疗中的结构优化经验可直接迁移至代谢疾病药物开发中。在生物治疗方面，已有研究证明其基因干预效果明确：肝细胞特异性敲除ALKBH5（Alkbh5-HKO）或使用GalNAc-siRNA靶向抑制，可同时改善糖尿病小鼠的高血糖、高脂血症及脂肪肝，且未观察到显著副作用。
除此之外，当前针对ALKBH5靶标药物开发的布局多数为国内团队，具备快速推进临床试验的产学研基础。总之，ALKBH5作为新发现的代谢性疾病治疗的突破性靶标，凭借其双通路调控特性、已验证的临床前疗效及成熟的肿瘤抑制剂开发经验，具备较高的转化前景。
【参考资料】
1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年3月19日.
2. 丁香园Insight数据库.
3. 药渡数据库.
4. Ding K, Zhang Z, Han Z, et al. Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling. Science, 2025, 387(6737): eadp4120.
5. Wang YZ, Li HY, Zhang Y, et al. Discovery of Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Derivative as a Novel and Selective ALKBH5 Inhibitor for the Treatment of AML. J Med Chem. 2023 Dec 14;66(23):15944-15959.
6. Wu H, Lai GQ, Cheng R, et al. Discovery of covalent and cell-active ALKBH5 inhibitors with potent antileukemia effects in vivo. Angew Chem Int Ed Engl, First published: 20 February 2025.
7. 哈尔滨工业大学、医药魔方、伯豪生物、中国科学院上海药物研究所、X-MOL资讯等公开网络资源.
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