把预期降低一点，ADC并不等于抗体的升级版

AntibodyResearch · 公众号 · · 2024-03-29 20:17

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▎ 追溯

事物的发展，有时候并不是一蹴而就，而是缓慢前行，但就在这发展的过程中，会产生认知的巨大鸿沟，也就有了所谓的成功与失败。有时候看似相似，实则千差万别。ADC并不等于抗体的升级版。

在我研发ADC的历程中，发现了很多有意思的事情，ADC中的抗体部分更多的承担靶向递送的工作，单纯的抗体很难在免疫缺陷小鼠模型上体现生物学活性，偶联后的ADC无论是巯基偶联还是297位糖定点偶联都会在一定程度上削弱ADCC效应，在一定程度上就可能导致ADC这块的活性削弱，所以DS-8201并未出现曲妥珠单抗所引发的心脏毒性，心肌炎等。

所以，在一定程度上抗体所承担的工作，引起的生物学效应，ADC并未完全替代。

安斯泰来Claudin18.2抗体Zolbetuximab，因生产问题，一月份在美遭FDA拒绝上市后，2024年3月26日，在日本获批上市，用于治疗晚期胃癌，商品名为Vyloy，成为全球首款Claudin18.2抗体。

2023年1月20日，安斯泰来在2023年ASCO GI会议上公布了Claudin18.2抗体Zolbetuximab治疗CLDN18.2 阳性、HER2 阴性，局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌患者的三期临床具体数据。

与安慰剂加mFOLFOX6 相比，治疗组zolbetuximab加mFOLFOX6在无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)方面表现出统计学上的显著改善。zolbetuximab联合mFOLFOX6将疾病进展或死亡风险降低了24.9%（n=565；[HR]=0.751；P=0.0066），达到主要终点。治疗组的中位 PFS 为 10.61 个月，安慰剂组为 8.67 个月，延长1.94个月。治疗组中位 OS 为 18.23 个月，安慰剂组中位 OS 为15.54 个月，延长2.69个月。

TEAE（治疗相关不良事件）发生率两组间相似（zolbetuximab组与安慰剂组分别为44.8%和43.5%），与之前的研究一致。SPOTLIGHT研究中最常见的TEAE 是恶心（82.4%/60.8%）、呕吐（67.4%/35.6%）和食欲下降（47.0%/33.5%）。

2023年11月8日，康诺亚（香港联交所股份代码：02162）在公众号公布了其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的抗体偶联药物CMG901（亦称 AZD0901）治疗晚期胃癌╱胃食管结合部腺癌的I期临床研究最新数据。

较早前的“8例接受CMG901治疗的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率为75%，疾病控制率为100%”惊艳的数据有一定落差。

在新公布的临床数据中，入组基线要求，所有受试者均接受了至少一线的标准治疗（既往中位治疗线数为2线），74%的受试者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗。也就意味着是一个二线及以上的治疗方案。

截至2023年7月24日，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组共纳入113例胃癌╱胃食管结合部腺癌患者（分别为44、50、19例）。

安全性方面，与药物有关的≥3级治疗期间出现的不良事件发生率为54%，与药物有关的严重不良事件发生率为31%，8%的受试者因药物相关的不良事件停止用药。

在三个剂量组中， 89例可评估的ClDN18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者确认的客观缓解率（ORR）为33%，确认的疾病控制率（DCR）为70%。 其中，2.2mg/kg剂量组确认的ORR为42%，中位无进展生存期（mPFS）为4.8个月，中位总生存期（mOS）尚未达到。

作为极度缺药的胃癌领域，ADC只要胜过末线化疗，成功的可能性很大。同时也可以尝试联用PD1抑制剂挑战一线疗法。但抗体和ADC在这两者之间细究下来仍有很大的差异。同时，也要把ADC疗效预期降低一点。

ADC并不等于抗体的升级版，抗体在ADC中更多的是行使递送作用。而目前的研究CLDN18.2抗体在一定程度上行使的是抗体介导生物学活性，如ADCC，CDC等。而显然低剂量的ADC很难行使这样的作用。Zolbetuximab 临床使用剂量方案为800 mg/m² loading dose followed by 600 mg/m² every 3 weeks。Loading dose 大约20mg/kg，ADC几乎很难达到。

把预期降低一点，ADC并不等于抗体的升级版

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