天广实、百奥泰布局新一代CD20抗体药物

作者 | Armstrong

编辑 | Dean

2016年2月，天广实生物“重组人源化单克隆抗体MIL62注射液”申报IND；2017年8月，百奥泰生物“重组Fc糖基化修饰CD20人源化单克隆抗体注射液”申报IND。2款抗体药物均为增强ADCC效应的新一代CD20抗体药物，对标药物为罗氏上市的抗体药物Rituxan( 利妥昔单抗) 和 Gazyva(Obinutuzumab)。

CD20抗体研发历程

CD20抗体的发展经历了三代：第一代为人鼠嵌合抗体，如利妥昔单抗；第二代为人源化或全人源抗体以降低免疫原性，如奥法木单抗；第三代为工程化抗体，通过增强ADCC作用等方式来增强抗肿瘤活性，如Gazyva。

除上述代次分类外，CD20 抗体还可以分为Type I型、Type II型。

Type I型如利妥昔单抗、奥法木单抗等，与CD20的结合会将CD20定位到脂质双分子层（Lipid Rafts），进而激活补体系统清除CD20。低密度的CD20被认为与一些患者治疗不响应有关。Type II与CD20的结合则近乎垂直的酵母，不会激活补体系统。

因而，Type I型CD20抗体的CDC活性强，可能会导致部分患者治疗不响应（尤其是CLL、FL患者）。

GA101即Gazyva（ Obinutuzumab ）的创新点在于提高ADCC效应的同时弱化CDC效应。其提高ADCC效应是通过基因工程改造细胞系,过表达wild-type β - 1,4 - N - acety l glucosaminyltransferase Ⅲ 和 wild-type Golgi -mannosidaseⅡ ， 减少岩藻糖修饰来实现的。

CD20市场格局

目前上市的CD20抗体药物包括Rituxan、Gazyva、Zevalin、Bexxar、Arzerra、Ocrevus。Rituxan是首个CD20抗体，也是获批适应症最为广泛、销售最为成功的CD20抗体药物。

附表 FDA批准的CD20抗体药物

利妥昔单抗美国专利于2016年到期，罗氏极力推广Type II型的Gazyva来替换。目前Gazyva获批适应症仅包括CLL、FL，这也是作用机制上看CDC可能影响治疗响应的适应症，2017年底，FDA将会就Gazyva扩大FL治疗范围作出决定。由于适应症范围远不及Rituxan，Gazyva 在2016年的销售额仅为1.96亿美元。未来若要取得更大成功，Gazyva还有更长的路要走。

国内新一代CD20抗体

国内跟踪Gazyva研发的包括天广实、百奥泰生物等药企，其中天广实研发的MIL62同样为敲除岩藻糖修饰的CD20抗体，百奥泰则进行Fc糖基化修饰改造（细节未知），均明确为增强ADCC的CD20抗体。

天广实的MIL62专利已于2017年11月下旬公开，小编可借此简要介绍其创新点。MIL62抗体氨基酸序列如下：

MIL62抗体去岩藻糖的实现方案为，ZFN技术敲除CHO细胞系的GFT基因，得到CHOK1-AF细胞系，表达的抗体基本无岩藻糖修饰。起始细胞系为来自ATCC的CHO-K1细胞系。

经过改造的CHOK1-AF细胞系，表达的MIL62抗体基本完全去除了岩藻糖修饰（无F），相比之下，Gazyva则仅去除了50%岩藻糖修饰。

小编总结

罗氏针对Gazyva进行了细致的结构-功能关系研究，相对于Rituxan为强ADCC活性、弱CDC活性。作用机制上看，对于可能因CD20清除产生利妥昔单抗治疗不响应的CLL、FL适应症，会有明显的优势，快速获批后可寻求推广到其他适应症。天广实、百奥泰生物的新一代CD20抗体并未提到是否弱CDC活性，小编分析其为单纯的强抗肿瘤活性，定位上应该是寻求直接替代利妥昔单抗。

参考资料

• Discovery and development of gazyva；

• MIL62专利：201610791273.1；

• Increasing the efficacy of CD20 antibody therapy through the engineering of a new type II anti-CD20 antibody with enhanced direct and immune effector cell–mediated B-cell cytotoxicity；

• New Anti-CD20 Monoclonal Antibodies for the Treatment of B-Cell Lymphoid Malignancies(2011)。

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