Ⅳ期非小细胞肺癌全身治疗：美国临床肿瘤学会临床实践指南更新

Nasser Hanna, David Johnson, Sarah Temin, Sherman Baker Jr, Julie Brahmer, Peter M. Ellis, Giuseppe Giaccone, Paul J. Hesketh, Ishmael Jaiyesimi, Natasha B. Leighl, Gregory J. Riely, Joan H. Schiller, Bryan J. Schneider,Thomas J. Smith, Joan Tashbar, William A. Biermann, and Gregory Masters

本刊负责人：于世英 华中科技大学同济医学院附属同济医院
审校：王慧娟  河南省肿瘤医院

翻译：王珏  内蒙古自治区人民医院

摘要

研究目的： 提供基于证据的建议，对美国临床肿瘤学会（ASCO）2015年IV期非小细胞肺癌全身治疗临床实践指南进行更新。

方法： ASCO NSCLC专家小组基于对2014年2月至2016年12月的随机对照试验的系统性回顾，以及安大略癌症护理计划(基于证据的护理的更新)对之前的一次ASCO调查的更新提出了建议。

结果： 该指南更新反映了自上次指南更新以来的证据变化。14项随机对照试验提供了证据基础;对初期阶段的试验也进行了推荐。

推荐： 新的或修订的推荐包括以下内容：对于非鳞状细胞癌或鳞状细胞癌患者的一线治疗(无阳性标记，如EGFR /ALK/ ROS1)，如果患者程序性死亡配体1(pd-Ll)高表达，则应单独使用pembrolizumab；如果患者的pd-L1表达较低，临床医生应给予标准化疗。所有其他临床情景都遵循2015年指南推荐。对一线治疗选择化疗未使用免疫检查点抑制剂患者的二线治疗，如果NSCLC肿瘤细胞PD-L1表达阳性，临床医生应推荐用nivolumab、pe mbrolizumab或atezolizumab单药治疗；如果PD-L1表达阴性或未知，临床医生应推荐用nivolumab或atezolizumab治疗。在没有禁忌症的情况下，所有的免疫检查点疗法都是推荐单独使用。对于接受过一线免疫检查点抑制剂的患者，临床医生应该提供标准的化疗。对于在化疗后不能接受免疫检查点抑制剂的患者，推荐多西他赛治疗;对于非鳞状细胞非小细胞肺癌患者，推荐培美曲塞治疗。对EGFR敏感突变，一线经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现疾病进展合并T790M突变的患者，二线推荐使用奥希替尼；不伴有T790M突变的患者，推荐使用化疗。对ROS1基因重排既往未使用克唑替尼的患者，可使用克唑替尼，既往使用过克唑替尼治疗的患者，二线治疗可使用化疗。

IV期非小细胞肺癌的全身治疗 ASCO 临床实践 指南更新 最主要的内容

指南解决的问题

根据患者癌症的亚型，对IV 期NSCLC患者提供什么样的全身治疗方案?

目标人群

IV期NSCLC患者。

目标受众

为肿瘤患者提供照顾的群体（包括初级保健医生、专科医生、护士、社会工作者、以及综合多学科癌症治疗小组的其他相关成员），患者和看护人。
方法

组建专家小组，根据对医学文献的系统回顾，更新临床实践指南的建议。

关键点

推荐情况见建议部分的全部细节。
● IV期非小细胞肺癌患者无法治愈。
● 决定是否化疗不应仅考虑年龄因素。

推荐

患者的一线治疗

● 无EGFE敏感突变、ALK或ROS1基因重排的非鳞癌患者，PS评分0分、1分（或接近2分）：

PD-L1高表达的患者（肿瘤比例评分[TPS]≥50%），无禁忌症，推荐pembrolizumab单药治疗（证据级别：高；推荐强度：强）。

PD-L1低表达的患者（TPS＜50%），推荐多种联合方案化疗（如果患者接受紫杉醇联合卡铂化疗，可加或不加贝伐珠单抗）。（含铂方案证据级别：高，推荐强度：强；非铂方案证据级别：中等，推荐强度：弱）。

没有足够的证据推荐贝伐单抗联合培美曲塞加卡铂治疗。

不推荐其他的免疫检查点抑制剂、联合免疫检查点抑制剂或免疫检查点抑制剂联合化疗使用。

PS 评分为2分时，联合化疗、单药化疗或姑息治疗均可推荐。（化疗证据级别：中等；推荐强度：弱；姑息治疗证据级别：中等；推荐强度：强）。

● 无EGFE敏感突变、ALK或ROS1基因重排的鳞癌患者，PS评分0分、1分（或接近2分）：

PD-L1高表达患者（TPS≥50%），无禁忌症，推荐pembrolizumab单药治疗（证据级别：高；推荐强度：强）。

PD-L1低表达患者（TPS＜50%），推荐多种联合方案化疗，（含铂方案证据级别：高，推荐强度：强；非铂方案证据级别：中等，推荐强度：弱）。

不推荐其他的免疫检查点抑制剂、联合免疫检查点抑制剂或免疫检查点抑制剂联合化疗使用。

PS评分为2分时，联合化疗、单药化疗或姑息治疗均可推荐，（化疗证据级别：中等；推荐强度：弱；姑息治疗证据级别：中等；推荐强度：强）。

对使用吉西他滨联合顺铂方案化疗的鳞癌患者，专家组既不推荐也不反对化疗联合necitumumab治疗。

● EGFR敏感突变的患者，推荐阿法替尼，厄洛替尼，或吉非替尼治疗（证据级别：高；推荐强度：每个均为强推荐）。
● ALK基因重排的患者，推荐克唑替尼治疗（证据级别：中；强度推荐：中）。
● ROS1基因重排的患者，推荐克唑替尼治疗（类型：非正式的共识；证据级别：低；推荐强度：弱）。

患者的二线治疗

● 无EGFE敏感突变、ALK或ROS1基因重排的患者，PS评分0分、1分（或接近2分）：

PD-L1高表达患者（TPS≥1%），无禁忌症，一线接受化疗且未接受免疫治疗的患者，推荐单药nivolumab, pembrolizumab, 或atezolizumab治疗（证据级别：高；推荐强度：强）。

PD-L1表达阴性或表达情况未知患者（TPS＜1%），无禁忌症，一线接受化疗的患者，推荐nivolumab、atezolizumab单药治疗或多种联合细胞毒药物化疗（证据级别：高；推荐强度：强）。

不推荐其他的免疫检查点抑制剂、联合免疫检查点抑制剂或免疫检查点抑制剂联合化疗使用。

一线接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，二线推荐多种联合细胞毒药物化疗（含铂方案证据级别：高；推荐强度：强；不含铂，非正式的共识；证据级别：低；推荐强度：强）。

一线接受化疗，有免疫检查点抑制剂使用禁忌的患者，推荐多西他赛化疗（证据级别：中；推荐强度：中）。

既往未接受培美曲塞化疗的非鳞非小细胞肺癌患者，推荐培美曲塞化疗（证据级别：中；推荐强度：中）。

● EGFR敏感突变患者：

一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展且出现T790M突变的患者，推荐奥希替尼治疗（证据级别：高；推荐强度：强）。

未出现T790M突变的患者，推荐含铂两药化疗（类型：非正式的共识；证据级别：低；推荐强度：强）。

一线接受EGFR-TKI治疗有效后孤立病灶缓慢或轻微进展的患者，可选择继续EGFR-TKI加局部治疗（类型：非正式的共识；证据级别：不充分；推荐强度：弱）。

● ROS1基因重排患者：

既往未接受克唑替尼治疗，推荐克唑替尼（类型：非正式的共识；证据级别：低；推荐强度：中）。

既往接受过克唑替尼治疗的患者，推荐二线选择以铂类为基础的化疗，加或不加贝伐珠单抗（类型：非正式的共识；证据级别：不充分；推荐强度：中）。

● BRAF突变的患者

未使用过免疫检查点抑制剂治疗且PD-L1高表达（TPS＞1%），推荐atezolizumab，nivolumab，或pembrolizumab单药治疗（类型：非正式的共识；证据级别：不充分；推荐强度：弱）。

以前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者，dabrafenib单药或联合trametini作为三线治疗的推荐（类型：非正式的共识；证据级别：不充分；推荐强度：中）。

患者的三线治疗

● 无EGFR敏感突变或ALK和ROS1基因重排、PS评分 0或1分（或接近2分）、既往接受过化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗和免疫检查点抑制剂治疗的非鳞非小细胞肺癌患者，单药培美曲塞或多西他赛可作为治疗选择（类型：非正式的共识；证据级别：低；推荐：强）。

● EGFR敏感突变患者，至少接受一线EGFR-TKI治疗和含铂方案化疗，没有足够的证据支持免疫治疗优于化疗（培美曲塞或多西他赛 [类型：非正式的共识；证据级别：不充分；推荐强度：弱]）。

患者的四线治疗

● 临床医生和患者应该考虑和讨论实验性治疗，入组临床试验和持续的最佳支持（姑息）治疗。

注意：以上所有治疗上的推荐均是基于循证医学依据提出的，利大于弊，除非另有说明。

额外的信息

更多信息，包括数据补充，有关证据级别和强度信息的方法学补充，幻灯片和临床工具和资源，请访问www.asco.org/lungcancer-guidelines和 www.asco.org/guidelineswiki 。患者信息可从 www.cancer.net 获取。

ASCO认为，癌症临床试验信息对为患者医疗决策和改善癌症治疗预后至关重要，所有患者都应该有机会参与。

内容概要

本次指南更新是基于2015年ASCO发布的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南进行修订的，以期更好地指导目前的临床实践。2015年，ASCO发布了IV期NSCLC患者全身治疗的最后一个完整的临床实践指南 ¹ 。 此 次指南更新涵盖免疫检查点治疗、表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、原癌基因酪氨酸激酶受体（ROS1）表达非小细胞肺癌患者靶向治疗以及在2015年更新中涵盖的药物类别和治疗选择。自2015年更新以来，非小细胞肺癌治疗领域取得了许多进展，特别是免疫检查点抑制剂的临床应用。与传统化疗相比，癌症免疫治疗能使一部分晚期肺癌患者活的更长，生活质量更好；然而，并不是所有的患者都能获益。在ASCO指南中免疫检查点治疗和其他治疗方式谁更优先选择尚无定论。接受免疫检查点治疗的相关禁忌症至今尚未完全明确。有关禁忌症和不良事件的指南、文献和认识，以及患者接受免疫检测点治疗后的不良反应处理均在不断完善（见附表A2） ² 。

所有患者都应该在临床医生使用此版指南前进行分子检测（其他指南推荐检测EGFR/ALK/ROS1，免疫检查点治疗的临床试验推荐检测细胞程序死亡受体1[PD-1]和细胞程序死亡受体配体1[PD-L1] 的表达情况 ^4-6 ），并且治疗指南要求患者和临床医生在已经知道检测结果的情况下进行后续治疗的选择。本次指南更新过程中分子检测相关文献不在文献系统回顾的范围内，有需要可参考现有ASCO指南中美国病理学家协会相关共识，国际肺癌研究协会及分子病理学会 ³ 等组织制定指南的相关内容。

此更新纳入了9个III期随机对照研究（RCTs） ^{4,6-1 3} ），4个II期RCTs ^14-17 ，1个II / III期RCT5，和6个全身治疗的非随机研究 ^18-23 （其中5个研究是由安大略癌症治疗中心[CCO]承担的）。目前指南的更新是基于最新的研究证据，包括了关于阿法替尼、alectinib、avelumab、atezolizumab、克唑替尼、dabrafenib，durvalumab、厄洛替尼，依维莫司、伊匹单抗、necitumumab、尼沃单抗、奥希替尼、派姆单抗、ramucirumab、rociletinib、trametinib、tremelimumab的相关文献更新。

指南涉及的问题

本临床实践指南解决了以下主要的临床问题：IV期非小细胞肺癌患者某些组织学或分子亚型（包括EGFR、EGFR T790M、ALK、ROS1、PD-L1和PD-1）阳性表达，最有效的一线治疗是什么？最有效的二线治疗是什么？三线及三线后的治疗有作用吗？

方法

指南更新过程

专家小组（附录1，仅在线可见）通过电话会议和网络开展研讨会，并通过电子邮件通信。基于对证据的考虑，要求作者推进指南的形成，提供关键的综述，并最终确定指南建议。专家小组成员负责审核和批准最近一版的指南，随后提交临床肿瘤学杂志进行编辑审查并考虑出版。所有的ASCO指南出版前均需经过专家小组和ASCO临床实践指南委员会的审查和批准。

指南推荐建议是由一个多学科专家小组，通过系统回顾2014年2月至2016年12月期间发表的II期或III期随机对照研究和临床经验提出。根据以下标准，选取文章和系统回顾作为证据依据：

● IV期非小细胞肺癌患者（许多研究包含ⅢB期NSCLC患者）
● 英语全文发表的II期或III期随机对照研究或会议摘要的完整报告

● 免疫检查点治疗或靶向治疗研究样本量最少20例（化疗最少为50例）

● 研究必须达到纳入患者的目标数量

● 用研究目的来分析主要和次要研究终点

● 对照试验独立决定权
● 对于推荐的非随机对照研究，结果必须具有一致性

会议论文、社论、评论、信件、新闻文章、个案报告、叙述性评论，或以非英语发表的文章均不被纳入。指南建议部分是使用指南决策支持（GLIDES）方法学和伴随的BRIDGE-Wiz 24软件精心制作而成。另外，对指南的可行性进行了评估。基于可行性评估结果，对草案进行修订，为临床实践提出明确的推荐建议。每种建议(方法补充)都提供了推荐、证据和潜在偏差的等级和强度的评级。在一些缺乏证据的情况下，以专家小组达成的高度一致意见作为非正式的共识，这一点在推荐中均有说明。

有关制定本指南更新方法的详细信息参见www.asco.org /lung-cancer-guidelines中的方法补充，包括概述（例如小组组成，发展过程和修订日期），文献检索和数据提取，建议形成过程（GLIDES 和 BRIDGE-Wiz）以及质量评估。

ASCO指南的工作人员更新了文献检索，以指导IV期NSCLC患者的全身治疗的建议。MEDLINE检索从2014年2月到2016年12月。符合要求的文献仅限于以英文发表的文章、系统评论、荟萃分析和随机对照研究。更新以信息25方法为指导，使用这一方法目的是形成最新的、潜在可改变临床实践的治疗推荐。而且该方法依赖于有针对性的常规文献检索和ASCO专家小组成员的ASCO的专业识别能力。ASCO指南专家组、工作人员与指导委员共同致力于指南的更新。基于更新中的文献综述内容、ASCO将决定更新需要。更新方法的额外信息，（可在www.asco.org /lung cance rguidelines查询）。

这是发表日期的最新信息，可访问ASCO指南维基网站 www.asco.org/guidelineswiki 提交新的证据。

指南免责声明

在此发表的临床实践指南和其他指导意见由美国临床肿瘤学会（ASCO）提供，以协助医疗工作者进行临床决策。本文中的信息不应被视为完整或准确的，也不应被视为包含所有合适的治疗和医疗方法，或做为医疗标准。随着科学知识的快速发展，新的治疗证据可能出现在从信息收集过程到指南出版或可读期间。这些信息不会持续更新，可能不会反映最新的治疗证据。这些信息仅涉及其中明确具体的内容，不适用于其他干预措施，疾病或疾病分期。这些信息不规定任何特定的医疗过程。此外，这些信息不能取代治疗医师的独立专业判断，因为该信息没有考虑患者之间的个体差异。建议级别的高，中或低反映了推荐行为的净效应。使用“必须”，“不能”，“应该”和“不应该”这样的词表示推荐或不推荐给大多数或多数患者的治疗方案，但治疗医师有权在个别情况下选择其他治疗方案。在所有情况下，医师在治疗患者个体时应考虑文中的治疗方案。自愿使用这些信息。ASCO在“根据”的基础上提供这些信息，对信息不做任何保证，明示或暗示。ASCO特别声明对特定用途或目的商业性或适用性不做任何保证。对于任何因使用该信息而引起的人员或财产的损害或损害，或因任何错误或遗漏而造成的损害或损害，ASCO概不负责。

指南和利益冲突

专家小组根据ASCO的临床实践指南利益政策实施指南（“政策”，见http:// www. asco. org/ rwc ）进行组建。专家小组的所有成员完成了ASCO的信息披露形式，要求披露财务和其他利益，包括和商业实体的关系，这些利益相关方可能会因为颁布该指南而受到直接的监督或商业影响。披露类别包括雇佣；领导；股票或其他所有权；酬金，咨询或顾问；演讲局；研究经费；专利；版税，其他知识产权；专家证词；旅游；住宿；费用；及其他关系。根据该政策，专家小组的大多数成员没有透露根据该政策构成利益冲突的任何关系。

结果

文献检索中研究的特点

共纳入10个随机对照试验（添加CCO的五篇系统回顾），均符合ASCO标准可做为指导临床实践的证据推荐基础4-6,9-13,15,16；专家小组还评估了六项非随机对照研究（见表1）。纳入的临床研究均为2015到2016发表或完成的临床试验，而且这些试验没有完全相同的干预措施。所有试验的主要研究终点是治疗效果，尽管它以各种方式被定义，如总生存（OS）、无进展生存期（PFS），和治疗反应率（RR；数据补充）。

主要研究终点为四个试验的治疗有效性，以回答临床问题A2，A3，B1。对于临床问题A2的四个试验，临床问题A3的四个试验，临床问题B1的三个试验，临床问题B2的两个试验，临床问题B3的三个试验，临床问题B6的一个试验，临床问题B8的三个试验，临床问题C2的一个试验，治疗效果都是最重要的评价标准。其他三项研究最重要的评价标准是发病率以及受试者的生活质量，尽管这种评价标准可以有多种多样的表现形式，例如无复发生存率，无病生存时间，或全因死亡率。表1和数据补充中列举了该研究的特征，而且数据补充中提供有受试者的信息。

感兴趣的结果

关键结果和主要不良事件的附加数据列在表2中，而且数据补充中提供了研究终点的信息，表1也列举了用药计量信息。

不良事件

不良事件结果列在表3中

研究质量评估

研究设计方面与个体研究质量有关，表4表5对研究依据、建议的强度以及风险规避进行了评估。在表5中对被纳入ASCO的15个（在评估中的一套组合)确定性试验的研究质量进行了正式的评估。CCO用有细微区别的方法分别对五项研究进行了评估（表4）。与个体研究质量有关的设计方面是由ASCO的一位评论家来进行评估的，评估因素有诸如致盲性，分配隐蔽，安慰剂控制等。对于大多数确切的研究证据，治疗的目的、资金的来源通常能够表明一个低水平的中间风险的规避。参考方法论补充对于整体潜在风险评估等级的定义。

建议

一般建议

A1.一般临床问题（注：同2015年的临床问题）。哪些IV期非小细胞肺癌患者应该接受化学治疗？

建议A1.a. （同2015）体能状态处于0或1分的接受化疗的患者，推荐联合使用两种细胞毒性药物。推荐含铂类药物联合多于非铂类药物联合，但是，对于那些有铂类药物禁忌症的患者，推荐非铂类药物的联合应用。经过充分的治疗前风险与获益的评估，化疗也可以被应用于那些体能状态处于2分的且有意愿积极治疗的患者。

建议A1.b. (同2015）因为IV期非小细胞肺癌患者不能治愈，而早期行姑息治疗援助可以改善病人的生存期和健康状态，因此被推荐用于IV期非小细胞肺癌患者。

A2. 一线治疗 临床问题A2对于那些肿瘤EGFR敏感突变或AKI或ROS1基因重排阴性或者未知，且其体能状态处于0级或者1级（也可能是2级）的患者什么是最有效的一线治疗？

A2 .a非鳞状细胞癌且EGFR或ALK/ROS1表达阴性或未知。临床问题A2.a.对于非鳞状细胞癌且肿瘤细胞的EGFR敏感突变或ALK或ROS1基因重排表达阴性或未知的、其体能状态处于0级或者1级（或可能处于2级）的患者什么是最有效的一线治疗？

建议A2.a.治疗选择包括

i.PD-L1高表达的患者（TPS>=50%)，若无免疫检查点治疗禁忌症可以使用pembrolizumab单药方案。（类型：证据基础，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）

ii.在此次更新的一线治疗方案中，没有足够的数据说明可以推荐使用其他免疫检查点抑制剂或检查点抑制剂的联合应用或免疫检查点抑制剂与化疗药物的联合应用。

iii.PD-L1低表达的患者(TPS<50%)，临床医生应该推荐在2015年指南更新中所述的标准化疗方案，即含铂类药物的双药联合方案(类型: 证据基础,利大于弊;证据质量:高;推荐强度;强)或者对于不适用于含铂类药物的患者,应该采用非含铂类药物的双药联合方案（类型：证据基础，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：弱）。

iv.建议A2.(2015)： 双药化疗方案推荐

A.以顺铂为基础的联合方案

顺铂联合多西他赛

顺铂联合紫杉醇

顺铂联合培美曲塞

顺铂联合长春瑞滨

B.以卡铂为基础药的联合方案

卡铂联合纳米白蛋白结合型紫杉醇

卡铂联合紫杉醇（联合或不联合贝伐单抗，查阅建议A2.a.1)

铂联合培美曲塞

卡铂联合多西他赛

C.非铂双药联合方案

临床问题A2.a.1. 对EGFR,ALK,或者ROS1基因状态表达阴性或未知的IV期非鳞状细胞癌的非小细胞，且对贝伐单抗没有禁忌症的患者什么是最有效的一线治疗方案？

建议A2.a.1. 对于接受卡铂联合紫杉醇方案化疗的患者，指南更新委员会推荐加入贝伐单抗15mg/kg,每3周一次。排除组织学类型为SCC，临床上有大咯血，器官功能低下，东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分PS>1,临床上有严重心血管疾病，或有医学上未控制的高血压患者。贝伐单抗可以持续使用，直到病情进展（无变化）或不能耐受。

推荐A2.a.2 无贝伐单抗禁忌症的患者，目前没有足够证据推荐贝伐单抗联合培美曲塞和卡铂治疗。(注意，从2015年开始建议A2.a.2有轻微的措辞变化)。

文献更新与分析. 经过更新的系统评估(CCO和ASCO)鉴定了5个随机对照试验 ^{4，6，9 ， 14，15} ，纳入的均是无靶向突变且初治的IV期NSCLC患者。有两项研究考察了PD-L1检查点抑制剂pembrolizumab。第一个是pembrolizumab 的III期研究，在肿瘤组织PD-L1 表达≥50%的患者（PD-L1免疫组化22c3 pharmDx法；安捷伦、圣克拉拉、CA），随机分配到pembrolizumab组或化疗组 ⁴ 。 第二个是II期研究，研究者给予pembrolizumab联合化疗（培美曲塞，卡铂和培美曲塞维持）对比化疗。在第一项研究中，pembrolizumab在主要研究终点PFS上有显著的统计学意义（表2；风险比[HR]，0.50；95% CI，0.37至0.68； P ＜001）。OS也有统计学上的显著提高（HR，0.60）；然而，在研究发表的时，两个组的中位OS都没有达到。除了基线特征为女性、仍在吸烟和有脑转移的患者外，其它所有亚组患者在PFS上有显著统计学获益。pembrolizumab组的RR是高于化疗组的（44.8% v 27.8%；表2）。严重不良事件是相似的，典型的不良事件在化疗组更高，包括中性粒细胞减少、贫血、恶心 等 。Langer等 ¹⁵ 发表的探索性II期研究，在主要研究终点RR和PFS上，pembrolizumab联合化疗组有显著统计学获益。然而，总生存数据在文章发表时是不成熟的。在II期研究中联合组的不良事件发生率较高 ¹⁵ 。基于II期试验数据的PFS结果，在2017年5月10日，美国食品和药物管理局（FDA）批准这一方案。FDA指出，他们需要进一步的研究来确认这项研究的结果 ^29、30 。

一项III期临床试验的会议摘要，在肿瘤细胞PD-L1阳性（≥1%）的患者中比较nivolumab和铂类双药化疗 ⁶ 。两组的疗效相似（PFS：HR，1.15；95% CI，0.91-1.45； P ＝25；OS，HR，1.07；95% CI，0.86-1.33； p 值不显著）。严重不良事件发生率化疗组为15.6%，nivolumab组13.1%。典型的化疗不良事件化疗组较高，包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心。其他nivolumab研究讨论了二线后的治疗。截至2017年2月8日，研究人员没有公布这些研究结果。

第四项研究考察了ipilimumab，一个细胞毒性T细胞淋巴细胞-4免疫检查点抑制剂，在一个三组、安慰剂对照的II期临床试验中，非鳞癌患者接受安慰剂，紫杉醇和卡铂治疗与ipilimumab加紫杉醇和卡铂（并行或阶段性）比较 ¹⁴ 。增加了ipilimumab治疗，PFS在统计学上有显著的意义；然而，OS结果未知（表2）。三组之间治疗相关的不良事件是相似的 ¹⁴ ，目前，此药未被FDA批准用于这类患者。 Necitumumab，一个EGFR抑制剂，是涉及的第五个III期研究，纳入非鳞癌患者，一线治疗采用Necitumumab联合化疗没有获得统计学上的显著疗效，严重不良事件Necitumumab联合化疗组更高（例如，中位生存期HR，1.01；95% CI，0.84-1.21； P =9） ⁹ 。FDA目前 没有批准Necitumumab用于治疗非鳞非小细胞肺癌患者。

临床解释

随机临床试验显示， 在PD-L1高表达的患者中,Pembrolizumab治疗的生存获益超过化疗。专家组认为，不同的药品制造商采用了不同的方法和抗体来确定PD-L1阳性。作为本次更新，临床相关的定义是基于RECK等人研究中使用pembrolizumab定 义的 ⁴ 。国际肺癌研究协会、美国癌症研究协会以及其他组织在抗体和平台上协调定义的工作正在进行中，并将进一步报告该领域。

这些药物的关键临床试验排除了大多数患有自身免疫性疾病的患者 ，有活动感染的患者 ( 包括病毒性肝炎 ) ，以及接受免疫抑制 治疗的 患者(如Reck等 ⁴ ) 。然而，接受免疫检查点治疗的绝对禁忌症尚未很好确立，可能的禁忌是接受过实体器官移植的病人，但这是一个不断发展的领域。基于现有文献和专家意见，专家组一致认为 ，接受过实体器官移植的患者和具有临床活性自身免疫性疾病并需要皮质激素治疗的患者，不应接受免疫检查点疗法。评估在临床试验之外对接受免疫检查点治疗的患者进行毒性管理的文献，超出了该指南的范围；然而， ASCO 和美国国家综合癌症网络正在制定对免疫介导不良反应患者的管理指南。该小组希望强调外部推广的重要性，以使更多的不在临床试验中的肺癌患者作为未来研究的领域。有些禁忌症可能是相对的 ; 治疗的好处可能大于危害 ; 因此，临床医生需要具体个体化评估这些病人。

关于化疗和pembrolizumab的联合，专家小组尚未准备好根据II期试验数据向未选择人群推荐这一组合，需要等待验证性III期试验的最终结果和/或OS数据。但研究结果公布，小组将重新评估其建议。

A2.b 非鳞状细胞癌PS2分.临床问题A2.b . 对 EGFR突变和ALK或ROS1基因重排状态阴性或未知的、PS评分2分的IV期非鳞NSCLC患者，最有效的一线治疗是什么?

推荐A2.b。在共同决策的背景下，联合治疗，单药治疗，或姑息疗法可用于ps评分2分的患者人群(化疗[类型:证据基础，利大于弊;证据质量:中间;推荐强度:弱];姑息治疗[类型: 证据基础，利大于弊;证据质量:中间;推荐强度:强])。

A3.鳞状细胞癌.临床问题A3. 对 EGFR敏感突变和ALK或ROS1基因重排状态阴性或未知的、PS评分0或1分(或大致2分)的IV期鳞癌患者，最有效的一线治疗是什么?

推荐A3.（2017）：治疗选择包括：

i 对于PD-L1高表达的患者(TPS≥50%)，在无免疫检查点治疗禁忌的患者，单药pembrolizumab应该推荐。(类型： 证据基础 , 利大于弊 ; 证据质量 : 高 ; 推荐强度 : 强)。

ii在一线治疗中推荐其他免疫检查点抑制剂，或者推荐免疫检查点抑制剂联合或免疫检查点抑制剂与化疗联合没有足够的数据支持。

iii对于PD-L1表达低(TPS<50%)或未知的患者，临床医生应该推荐以铂为基础，两药联合的方案化疗，如2015年的更新所述(类型：证据基础，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强) ，非铂类为基础的两药联合没有被认为是候选方案 (类型：证据基础，利大于弊;证据质量：中间；推荐强度：弱)。

iv IV期肺鳞癌接受顺铂和吉西他滨化疗的患者，该研究小组不建议化疗联合necitumumab 治疗(类型：证据基础，利大于弊；证据质量：中间；推荐强度：弱)。

V推荐A3.(2015):

a 顺铂为基础的联合方案：

•顺铂和多西他赛

•顺铂和紫杉醇

•顺铂和吉西他滨

•顺铂和长春瑞滨

b卡铂为基础的联合方案

•卡铂和纳米白蛋白结合紫杉醇

•卡铂和紫杉醇

•卡铂和吉西他滨

•卡铂和多西他赛

C 非铂双药联合方案

文献更新与分析. 更新的系统评价找到两项包括肺鳞癌患者的试验，对一线治疗可能提供了新证据 ^4-10 。由 Reck 等人 ⁴ 发表的pembrolizumab与化疗对比III期研究，这个研究已经在A2建议章节中进行了描述，纳入了29名肺鳞癌患者(27%)。

一项在肺鳞癌患者中necitumab（EGFR单克隆抗体）联合吉西他滨和顺铂对比吉西他滨和顺铂治疗的III期临床试验 ¹⁰ 。研究人员发现，联合necitumab组治疗的肺鳞癌患者与单独化疗相比PFS差异有统计学意义(中位PFS5.7个月[95% CI,5.6 ~ 6.0月]vs. 5.5个月[95% CI,4.8 - 5.6个月]; P =0.02);然而,中位PFS只增加了0.2个月。中位总生存时间(主要终点) ，在necitumab联合治疗组是11.5个月(95% CI,10.4-12.6个月)，单独化疗组是9.9个月(95% CI,8.9-11.1个月) (HR,0.84;95%可信区间,0.74 -0.96; P =0.01 ) ¹⁰ 。 RRs是相同的，生活质量并没有改善。治疗相关的意外事件necitumab组要么更高，要么与对照组相似，包括低镁血症、皮疹和结膜炎等。计划的EGFR蛋白表达分析并没有带来更大的获益(H评分≥200)。

临床解释
随机临床试验显示，在鳞癌PD-L1高表达的患者中,Pembrolizumab相比化疗的生存获益适中。尽管这项研究中鳞癌患者较少,但专家组认为临床意义比较大。迄今为止，在鳞癌患者中，还没有免疫检查点抑制剂与Necitumumab联合化疗的比较研究。FDA批准Necitumumab可以与吉西他滨和顺铂联合。在FDA批准的文件里有一个警示标签，注意心肺骤停和低镁血症 ³¹ 。

专家小组认识到，在晚期肺鳞状患者中，necitumumab联合以铂为基础的双药化疗在统计学上显示了生存改善。然而,这些获益并没有达到ASCO癌症研究委员会设定的目标 ³² (即，有临床意义的中位生存时间提高2.5到3个月，目标HR为0.77到0.8,1年的OS从目前的44%提高到53%，PFS改善至少3个月)。由于该药经美国食品及药物管理局批准用于这一方案，专家小组认识到一些临床医生希望将其纳入一线治疗。专家小组建议，当医生建议此类药物治疗时，应该对患者的风险和利益进行循证讨论，包括财务影响。

A3.a . PS评分2分的肺鳞癌。临床问题A3.a。对EGFR / ALK状态阴性或未知、PS评分2分的IV期期鳞癌患者来说，最有效的一线治疗是什么？

推荐 A3.a . 在共同决策的背景下，联合化疗，单药化疗，或姑息疗法可用于临床问题A3.a描述的患者。(从2015年没有实质性变化)。

A4. 表皮生长因子受体阳性.临床问题A4. 对于IV期EGFR敏感突变、PS评分0-2分的NSCLC患者，最有效的一线治疗是什么?

推荐 A4 . 如果病人是IV期NSCLC有一种表皮生长因子受体敏感突变，以下是一线选择

a. Afatinib阿法替尼(类型: 循证依据，利大于弊;证据质量:高;推荐强度：强)

b. Erlotinib厄洛替尼(类型:循证依据，利大于弊;证据质量:高;推荐强度:强)

c. Gefitinib吉非替尼(类型:循证依据，利大于弊;证据质量:高;推荐强度:强)。

临床解释. 2015 年没有变化

以下是2015年分类的建议，见数据补充:A5.ALK基因重排;A6.ROS1阳性;A7.大细胞神经内分泌癌;A8.老年人;A9.维持(从2015年这些建议没有任何改动)。

B.二线治疗。B1临床问题。对于PS评分0或1(或可能2分)、EGFR敏感突变、ALK基因重排或ROS1基因重排状况阴性或未知的病人，什么是最有效的二线治疗?

B1。阴性/未知的EGFR /ALK/ ROS1。临床问题

B1.a。对曾接受过一个化疗方案治疗的非鳞癌患者，最有效的治疗方法是什么?

B2临床问题 对曾接受过一个化疗方案治疗的鳞癌患者，最有效的治疗方法是什么?

推荐 B1 . EGFR敏感突变、ALK基因重排或ROS1基因重排状况阴性或未知的鳞癌和非鳞癌患者。

i对接受一线化疗而未接受免疫检查点抑制剂治疗的PD-L1表达阳性(TPS≥1%，22C3 检测)的患者，如无免疫检查点治疗禁忌症，临床医生应该推荐单药nivolumab, pembrolizumab，atezolizumab。(类型:循证依据，利大于弊;证据质量:高;推荐强度:强)。

ii对于肿瘤PD-L1表达(TPS<1%)阴性或未知的且接受过一线化疗的患者，如无免疫检查点治疗禁忌症，临床医生应该推荐单药nivolumab或atezolizumab，(类型:循证依据，利大于弊;证据质量:高;推荐强度:强)。

iii没有足够的数据推荐免疫检查点抑制剂联合治疗或免疫检查点抑制剂联合化疗进行二线治疗。

iiii对于接受过免疫检查点抑制剂一线治疗的患者，临床医生应提供标准的以铂类为基础的化疗，如2015年更新(类型: 循证依据,利大于弊;证据质量:高; 推荐强度:强)；如果铂类有禁忌，考虑非铂类两药联合治疗，如2015年更新(类型:非正式协商一致，利大于弊；证据质量:低;推荐强度:强)。

v对一线化疗后免疫检查点抑制剂治疗有禁忌症的患者，建议多西他赛作为二线治疗(类型:循证依据，利大于弊;证据质量:中间;推荐强度:适中)。

Vi仅非鳞癌:以前未接受过培美曲塞一线治疗或维持治疗的非鳞癌患者，应接受培美曲塞作为二线治疗(类型:循证依据，利大于弊;证据质量:高;推荐强度:强)。

文献更新与分析

为了解决这一系列的临床问题，专家组回顾了五个随机对照试验。CCO的系统综述更新了四个PD - 1或PD-L1抑制剂的RCT研究，这些研究包括了非鳞癌或鳞癌患者的二线治疗；使用的PD-1或–PD-L1抑制剂包括nivolumab ^7,8 、pembrolizumab ¹⁷ 和atezolizumab ^12,17 。 对ASCO的回顾确定了两个atezolizumab的随机对照试验。第一个是在鳞癌或非鳞癌患者中比较atzolizumab与多西他赛疗效的III期临床试验 ¹² 。 研究显示，在整体人群中与多西他赛相比atezolizumab组的生存延长了4.2个月(13.8 vs. 9.6月;HR 0.73;95% CI,0.62-0.87; P ＜0 .001)，生存获益与肿瘤细胞或免疫细胞表达PD-L1无关。PFS和ORR均无显著的统计学意义。在不同的亚组中，包括–PD-L1在肿瘤和免疫细胞的表达和病理亚型，OS的获益是一致的。严重不良事件与既往研究相似;3级或4级不良事件多西他赛组更高，包括中性粒细胞减少、贫血、腹泻和疲劳。来自CCO的II期POPLAR研究在鳞癌或非鳞癌的患者中比较了atezolizumab与多西他赛的疗效 ¹⁷ 。 研究证明了atezolizumab与多西他赛相比有明显的OS优势 (12.6vs.9.7月;HR,0.73;95% CI,0.53-0.99; P =0 .04)。PFS和RRs在两组之间是相似的。与治疗相关的不良事件多西他赛组发生率较高。有关nivolumab的研究是在以后的病理亚型部分中进行描述。atezolizumab和pembrolizumab研究包括了鳞癌或非鳞亚型。只有pembrolizumab试验选择入组患者是根据肿瘤–PD-L1表达(TPS≥1% 22C3检测)。

非鳞癌. 对于非鳞癌患者二线nivolumab治疗研究，除了在CCO回顾中确定的没有额外的发现。III期的随机对照试验在未选择–PD-L1肿瘤表达的非鳞癌患者中，比较了nivolumab与多西他赛的疗效 ⁷ 。 nivolumab相比docetaxel ，OS的结果具有统计学意义（12.2月v9.4月; P ＜0.001），nivolumab组的RRs更高。不良事件的发生率多西他赛组更高。目前的2017年专家组推荐和FDA批准，在所有非鳞癌、免疫检查点抑制剂治疗无禁忌症、不论–PD-L1表达的患者中，nivolumab作为二线治疗。

鳞状细胞癌 . 在已更新的CCO系统回顾中确认了一项PD-1或PD-L1抑制剂限制在鳞癌患者二线治疗的研究(nivolumab 对比多西他赛;发表于2015年的《ASCO指南》8)。与接受多西他赛治疗的患者相比，nivolumab治疗的患者中位OS更长(9.2 vs. 6个月， P ＜0.001)，nivolumab治疗组的PFS更长，RRs更高。多西他赛组的不良事件更多。2015年ASCO指南更新简要地提到了这个同期发布的研究 ¹ 。 CCO的系统回顾也包括此研究并共同出版，因此，ASCO指南更新中包括了nivolumab。

除了这5项研究之外，ASCO确定了一项Soria等发表的研究 ¹¹ ，在接受过基于铂类的双药治疗的肺鳞癌患者中进行的一项新的随机 III 期临床试验 ，该研究比较了阿法替尼和厄洛替尼的疗效。与厄洛替尼相比阿法替尼组 中位OS (分别为7.9和6.8个月;HR，0.81； P =0.008)和PFS(分别是2.6和1.9个月；HR，0.81； P =0.01)略好一些。虽然总的不良事件发生率在两组相似，但一些不良事件在阿法替尼组发生率更高(如腹泻和口腔炎)，还有一些在厄洛替尼组发生率高(如皮疹) ¹¹ 。

临床解释

随机试验表明，在鳞癌和非鳞癌患者中与多西他赛化疗相比，PD-1抑制剂nivolumab、atezolizumab和pembrolizumab (PD-L1阳性肿瘤患者中)具有生存优势。尽管亚组分析表明在肿瘤PD-L1阳性表达的患者中获益更大，但目前对所有患者(PD-L1未选择)推荐nivolumab或atezolizumab治疗；在肿瘤PD-L1表达（TPS≥1%）的患者中，推荐为派姆单抗治疗，这是基于已发表的证据和FDA的批准。如果患者对免疫检查点治疗有禁忌，临床医生应该推荐患者多西他赛为基础的治疗方法。

专家小组回顾了2015年关于雷莫芦单抗（ramucirumab）在非鳞癌或鳞癌患者的建议。专家小组一致认为，对于以前治疗过的晚期NSCLC患者，是否推荐雷莫芦单抗还不能确定。尽管生存获益有统计学意义 (回顾2015年指南) ¹ ，但生活质量没有改善，它不满足ASCO癌症研究委员会的获益目标 ³² 。在二线治疗中选择提供ramucirumab联合多西他赛的临床医生应该与病人讨论获益和风险的证据，包括财政问题(见2015年指南) ¹ 。

虽然阿法替尼比厄洛替尼在不适合进一步治疗肺鳞癌患者中显示出较小的生存获益，鉴于数据的强度和免疫检查点抑制剂的潜在获益，该小组不推荐或反对阿法替尼在这个患者群中使用。

B3.EGFR阳性.B3.a临床问题. 对EGFR敏感突变且接受了一线EGFR-TKI治疗后病情进展的IV 期NSCLC患者来说，最有效的二线治疗方法是什么? (2015 B3.a和B3.b)

推荐 B3.a . 对于IV期EGFR敏感突变且接受了一线EGFR-TKI治疗后病情进展，且有T790M耐药突变的NSCLC患者，临床医生应该推荐奥西替尼（osimertinib）治疗(类型: 循证依据，利大于弊; 证据质量：高；推荐强度:强)。如果没有出现T790M突变，临床医生可能会推荐含铂双药化疗(类型:非正式的共识，利大于弊;证据质量：低；推荐强度：强)。

推荐 B3.b . 在一线接受EGFR-TKI治疗的患者，初始有效，随后在局部出现缓慢或轻微的疾病进展，可以继续EGFR-TKI联合局部治疗(类型:非正式的共识；质量：证据不足；推荐强度：弱)。

文献回顾更新与分析 .目前有三个与osimertinib (AZD9291)相关的试验 ^13,22,23 。 在本指南更新过程中，最新发表的一个III期随机对照试验 ¹³ 比较了osimertinib与培美曲塞联合铂剂的疗效。当研究者公布研究结果时，OS分析的数据还没有完成13。奥西替尼组和化疗组相比，PFS是其两倍(分别为10.1个月和4.4个月;HR，0.30；95%的CI，0.23到0.41； P ＜0.001)，RR分别为71%和31%( P ＜ 0.001)。严重不良反应在接受奥西替尼治疗的患者中发生率是18%，化疗组为26%。

临床解释. 一项在一线EGFR-TKI治疗进展后检测到EGFR T790M突变的患者中进行的随机三期试验，探索了奥西替尼与铂类双药化疗（用顺铂或卡铂来处理）的疗效。在这项研究纳入的患者中，与接受铂类双药化疗的患者相比，接受奥西替尼治疗的患者RR和PFS改善明显。对于一线EGFR-TKI治疗后进展但是没有T790M突变的NSC LC 患者 ¹³ ， 在目前情况下，没有新的治疗方法比铂类双药治疗更有效。先前治疗后的靶向治疗的持续时间将特别评论中进行讨论。

B4 . ALK基因重排(与2015年相比没有改变)。专家组指出，在2017年5月，当指南在制定时，基于一项在137名二线或以上的治疗患者中的I/II期单臂研究，FDA批准了一种ALK抑制剂 (不在预先设定的ASCO系统文献检索中），这项研在2016年的ASCO年会发布，于2016年12月在柳叶刀肿瘤杂志上发表 (直到2017年5月9日，PubMed还没有将其编入索引。因此，它超出了该指南的系统评估的范围) ³³ 。

B5 . 老年人(与2015年相比没有变化)。

B6 . ROS1重排。对于ROS1重排的患者，最有效的二线治疗是什么?

推荐 B6.a . 未接受过 crizotinib 的患者。如果 患者有ROS1重排且 在一线治疗中没有接受 crizotinib 治疗， crizotinib 可以作为二线治疗 ( 类型 : 非正式的共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强 度：适中)。

推荐 B6.b . 之前接受了crizotinib的患者。如果患者有ROS1重排且在一线治疗中接受了crizotinib治疗，那么在二线治疗中可推荐以铂类为基础的化疗，可以联合或不联合贝伐单抗）。 (类型：非正式的共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等)。

文献回顾更新与分析

Goto等 ²¹ 在2016年ASCO的年度会议上展示了一份海报，描述了克唑替尼的一项单臂研究，该研究在Ros1-阳性、ALK-阴性的局部晚期或转移性NSCLC的患者中进行，患者先前接受一线化疗，而不是克唑替尼一线治疗。基于一项50名患者进行单臂研究 ¹ ， 2015年临床实践指南推荐ROS1重排且无ALK基因重排的患者，克唑替尼可作为一线治疗。Goto等 ²¹ 的研究分析了来自127名患者的数据，ORR为69.3%和9.9个月的PFS。生存结果数据仍不成熟。

临床解释 对于ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，虽然没有随机对照试验将ROS1抑制剂与传统治疗进行对比，但克唑替尼在已经接受过多线治疗的患者中的疗效(RR和PFS)，支持克唑替尼作为如果之前没有使用克唑替尼患者的后续治疗。 (Shaw et al34; 2015年的指南回顾)。对于已经接受过克唑替尼的患者，但没有接受含铂双药化疗的患者，还没有发现其它研究结果(RR或PFS)优于含铂双药化疗。

B7大细胞神经内分泌癌

B8 BRAF突变.B8的临床问题. 对于那些接受过化疗的IV期非小细胞肺癌且有BRAF突变的患者来说，最有效的治疗方法是什么呢？

推荐B8. 临床医生可能会推荐atezolizumab、nivolumab或 pembrolizumab治疗BRAF突变的患者(如果PD-L1TPS>1%)，除非患者在一线已经接受了免疫检查点治疗(类型:非正式的共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：弱推荐)。如果BRAF突变的患者二线治疗为免疫治疗，临床医生可能会推荐患者三线治疗中单独使用达拉菲尼或达拉菲尼与曲美替尼联用(类型:非正式的共识，利大于弊；证据质量:证据不足；推荐强度：适中)。

文献回顾与分析. 系统回顾发现一项在KRAS、NRAS、BRAF或MEK1突变的患者中进行的关于曲美替尼和多西他赛比较的II期随机对照试验（RCT） ¹⁶ ， 两项在确诊的BRAFV600E-突变的IV期NSCLC的患者中关于达拉菲尼的单臂试验 ^19，20 (其中一项只包括达拉菲尼，另一项包括达拉菲尼和曲美替尼)。在II期的研究中，OS结果仍不成熟，其他的疗效结果在不同组间相似。有10%的患者出现治疗相关不良事件，多西他赛组4级不良事件 (主要是中性粒细胞减少症)所占比例更大，3级不良事件与4级不良事件所占比例相似 ¹⁶ 。 在达拉菲尼与曲美替尼联用的研究中，RR是63%，PFS是9.7个月；OS的数据也不成熟 ¹⁹ 。

临床解释. 考虑到此类患者的罕见性，在具有BRAF突变的NSCLC患者中，免疫检查点治疗的益处仍是未知。这些患者也没有在NSCLC的免疫检查点疗法中特别推荐。在BRAF突变的NSCLC患者中，没有临床试验将免疫检查点疗法与BRAF/MEK抑制剂进行对比。II期临床试验表明，在BRAF V600E-突变的非小细胞肺癌患者中，单独使用达拉菲尼或达拉菲尼联合曲美替尼均有有临床获益。然而，这些研究规模都很小，并且有选择性偏倚。基于II期试验中BRAF/MEK抑制剂较高的RR，在二线或三线治疗中使用达拉菲尼联合或不联合曲美替尼的数据支持仍需讨论。免疫检查点疗法也是一种选择；然而，由于缺乏数据，专家小组无法确定在BRAF突变的晚期NSCLC患者中哪种选择更好，或是这些治疗方法的最佳顺序。截至2017年4月25日，FDA尚未批准这种治疗方案。