Spatial transcriptomic clocks reveal cell proximity effects in brain ageing
(Nature, IF: 50.5)
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Eric D. Sun, Olivia Y. Zhou, Max Hauptschein, Nimrod Rappoport, Lucy Xu, Paloma Navarro Negredo, Ling Liu, Thomas A. Rando, James Zou & Anne Brunet
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CORRESPONDENCE TO: e-mail: [email protected]; [email protected]
Old age is associated with a decline in cognitive function and an increase in neurodegenerative disease risk. Brain ageing is complex and is accompanied by many cellular changes. Furthermore, the influence that aged cells have on neighbouring cells and how this contributes to tissue decline is unknown. More generally, the tools to systematically address this question in ageing tissues have not yet been developed. Here we generate a spatially resolved single-cell transcriptomics brain atlas of 4.2 million cells from 20 distinct ages across the adult lifespan and across two rejuvenating interventions—exercise and partial reprogramming. We build spatial ageing clocks, machine learning models trained on this spatial transcriptomics atlas, to identify spatial and cell-type-specific transcriptomic fingerprints of ageing, rejuvenation and disease, including for rare cell types. Using spatial ageing clocks and deep learning, we find that T cells, which increasingly infiltrate the brain with age, have a marked pro-ageing proximity effect on neighbouring cells. Surprisingly, neural stem cells have a strong pro-rejuvenating proximity effect on neighbouring cells. We also identify potential mediators of the pro-ageing effect of T cells and the pro-rejuvenating effect of neural stem cells on their neighbours. These results suggest that rare cell types can have a potent influence on their neighbours and could be targeted to counter tissue ageing. Spatial ageing clocks represent a useful tool for studying cell–cell interactions in spatial contexts and should allow scalable assessment of the efficacy of interventions for ageing and disease.
老年与认知功能下降和神经退行性疾病风险增加有关。大脑衰老是复杂的，伴随着许多的细胞变化。此外，衰老细胞对邻近细胞的影响以及这如何导致组织衰退尚不清楚。更一般地说，在衰老组织中系统地解决这一问题的工具尚未开发出来。在这里，我们生成了一个空间分辨的单细胞转录组脑图谱，其中包括来自20个不同年龄段的420万个细胞，这些细胞来自成年人的全生命周期和两种恢复活力的干预措施——运动和部分重编程。我们构建了空间衰老时钟，在这个空间转录组图谱上训练机器学习模型，以识别衰老、再生和疾病的空间和细胞类型特异性转录组指纹，包括罕见细胞类型。通过空间衰老时钟和深度学习，我们发现随着年龄的增长，T细胞越来越多地渗透到大脑中，对邻近细胞具有明显的促衰老邻近效应。令人惊讶的是，神经干细胞对邻近细胞具有很强的促再生邻近效应。我们还确定了T细胞的促衰老作用和神经干细胞对其邻居的促再生作用的潜在介质。这些结果表明，罕见的细胞类型可以对它们的邻居产生强烈的影响，并可能成为对抗组织衰老的目标。空间衰老时钟是研究空间环境中细胞相互作用的有用工具，应该可以对衰老和疾病干预措施的有效性进行可扩展的评估。
• 衰老与细胞相互作用：大脑衰老是一个复杂的生物过程，涉及多种细胞类型之间的相互作用。
• 空间转录组学技术：传统转录组学技术无法捕捉细胞间的空间相互作用，而空间转录组学能揭示细胞在特定空间位置的基因表达模式。
• 研究目标：利用空间转录组学和机器学习，揭示大脑衰老过程中不同细胞类型的空间分布及其相互作用对衰老进程的影响。
• 空间转录组技术：对不同年龄阶段（年轻、中年、老年）的小鼠大脑进行空间转录组测序，绘制大脑的空间单细胞转录组图谱。
• 机器学习模型：开发了“空间衰老时钟”（Spatial Transcriptomic Clock），通过单细胞基因表达预测细胞的生物学年龄。
• 细胞相互作用分析：聚焦T细胞、神经干细胞等关键细胞类型，分析其对周围细胞的影响。
• T细胞对邻近细胞产生明显的促衰老效应，加速周围细胞的衰老过程。
• 神经干细胞对周围细胞具有促年轻化作用，有助于维持周围细胞的功能和活力。
• 细胞之间的空间分布和相互作用在大脑衰老过程中起关键作用。
• 相邻细胞的基因表达模式受到明显影响，形成特定的“衰老微环境”。
• 基于机器学习开发的**“空间衰老时钟”**可以精确预测单个细胞的生物学年龄。
• 该工具揭示了不同细胞类型在衰老过程中的特异性基因表达特征。
• 衰老相关基因表达主要富集在免疫响应、炎症通路和细胞凋亡通路中。
• 衰老机制新见解： 揭示了T细胞和神经干细胞在大脑衰老中的关键作用。
• 抗衰老靶点： 为开发基于细胞相互作用的抗衰老治疗靶点提供新线索。
• 生物标志物： “空间衰老时钟”可作为大脑健康状态和衰老进程的精准预测工具。
• 空间转录组学与机器学习结合：揭示了细胞间的空间依赖效应在大脑衰老中的作用。
• 细胞邻近效应：首次明确T细胞和神经干细胞对周围细胞的不同影响。
• 衰老时钟工具：开发了一种基于单细胞空间转录组的衰老预测模型。
• 大脑衰老不仅是细胞本身的变化，还受到周围细胞的显著影响。
• T细胞的促衰老效应和神经干细胞的年轻化效应是大脑衰老的重要调控因素。
• 空间转录组时钟为预测大脑细胞的衰老状态提供了强有力的工具，可能推动抗衰老疗法的发展。
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