Nature | ILC2维持局部和系统免疫平衡的机制

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2024-09-23 16:35

正文

引言

免疫细胞的迁移和归巢对于免疫监视至关重要。免疫细胞的运输是由粘附分子和趋化因子受体的组合介导的，这些受体在响应趋化因子信号时，引导免疫细胞前往组织和淋巴系统内的特定位置，以支持局部组织的免疫反应和全身免疫。肺部不断暴露于吸入的感染性和非感染性物质中。免疫系统必须高效且适当地响应，以对抗呼吸道病原体和/或修复组织损伤，同时避免不适当且可能有害的炎症，如过敏性哮喘或病毒诱导的病理反应。固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells ILCs）作为免疫哨兵驻扎在粘膜表面，使其能够监视组织，以帮助应对不适当的免疫反应并维持体内平衡，同时在感染或损伤时快速反应以提供保护。

在过敏原诱导的慢性2型肺炎症过程中，类似报警素的细胞因子（如IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴生成素）激活ILC2的增殖，并产生2型效应细胞因子（包括IL-4、IL-5、IL-13和成纤维细胞调节蛋白），促进TH2分化、IgE生成、嗜酸性粒细胞增多、粘液过度分泌和气道收缩，以及异常的组织修复，可能导致纤维化。肺部的ILC2s在调节由呼吸道病毒引起的1型免疫反应中也起着作用，包括鼻病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒，失调的反应在实验中与病毒诱导的哮喘加重有关。

近日，来自MRC 分子生物学实验室的Andrew N. J. McKenzie 团队在Nature 上发表题为ILC2-derived LIF licences progress from tissue to systemic immunity 的文章。这篇文章研究了白血病抑制因子（leukaemia inhibitory factor LIF ），一种由2型固有淋巴细胞产生的细胞因子，在调节免疫细胞从肺组织迁移到淋巴结中的作用，研究强调了LIF在调控局部组织免疫和系统性免疫之间平衡的重要性。

研究人员通过流式分析了急性重组小鼠IL-33处理后，肺部和肺引流纵隔淋巴结中的免疫细胞变化，结果显示浆细胞样树突状细胞pDCs的数量增加。通过使用T细胞和B细胞缺陷的小鼠模型，以及ILC2缺陷的小鼠模型，作者研究了ILC2s在IL-33诱导的pDC增加中的作用。实验结果表明，ILC2s是IL-33诱导pDC增加的关键因素，而不是T细胞和B细胞。

作者通过分析LIF受体（LIFR）在pDCs上的表达，发现白血病抑制因子（leukaemia inhibitory factor LIF ）可以通过LIFR调节pDCs的迁移。作者还进行了LIF的基因敲除实验，发现ILC2产生的LIF对pDCs的迁移至淋巴结具有重要作用。通过RNA测序和流式细胞，研究发现IL-33处理可以上调pDCs上的CCR7表达，而LIF的缺失则导致CCR7+ pDCs在肺和淋巴结中的数量减少。

使用小鼠肺炎病毒感染模型，作者研究了LIF对病毒感染后免疫反应的影响。实验表明，LIF缺失的小鼠在感染后表现出增强的抗病毒免疫反应，但伴随肺部炎症细胞聚集增加，以及淋巴结中免疫细胞数量的显著减少。研究者发现，LIF能够诱导淋巴内皮细胞产生趋化因子CCL21，这对于CCR7+免疫细胞向淋巴结的迁移至关重要。LIF缺失的小鼠显示出CCL21表达的显著减少，导致CCR7+免疫细胞的迁移受阻。在慢性过敏性炎症模型中，作者通过鼻内给予豚草花粉提取物，观察了LIF缺失对免疫反应的影响。结果显示，LIF缺失导致肺部炎症细胞聚集增加，形成诱导支气管相关淋巴组织，但淋巴结反应受损。

该研究揭示了ILC2产生的LIF在调节免疫细胞从肺部向淋巴结迁移中的关键作用，从而在局部组织免疫和系统性免疫之间维持平衡。研究结果表明，LIF对于有效的免疫监视和适应性免疫的建立至关重要，对病毒感染和慢性炎症性疾病（如哮喘和过敏）具有重要意义。文章强调了LIF在维持免疫稳态和防止病理性免疫反应中的重要性。