徐州医科大学施明/郑骏年团队提出使用 CAR-T 克服肿瘤细胞耐药新思路

来源：徐州医科大学施明/郑骏年团队

肿瘤耐药是限制抗肿瘤药物疗效的重要原因之一，进而导致患者无法达到预期疗效。目前虽有克服肿瘤耐药的策略，但收效见微，亟需寻找新的应对策略。

徐州医科大学肿瘤生物治疗研究所施明、郑骏年团队在 Pharmacological Research 在线发表了一篇题为 Expand available targets for CAR-T therapy to overcome tumor drug resistance based on the 「Evolutionary Traps」 的研究论文，该研究针对目前基于肿瘤 「 进化陷阱 」 理论设计耐药肿瘤治疗策略时必须靶向 「 生存必需基因 」 的问题，创新性地提出使用 CAR-T 细胞靶向耐药肿瘤细胞 「 非生存必需基因 」 的思路，用于应对肿瘤细胞耐药。本研究通过体内外实验研究初步证实了该思路的可行性，并且在多种肿瘤模型中进一步分析了该策略的普适性。

2002 年，Martin A. Schlaepfer 等人首次提出 「 进化陷阱 」 一词，它指生物体为了适应环境发生进化，但当人类突然改变环境后，原本有利的进化可能会变成不利因素加速生物灭绝。例如，蜉蝣通过水面上的反射光线来寻找栖息地，而商店橱窗玻璃所反射的光线与之类似，导致蜉蝣把玻璃当作水面来停留、交配、产卵，最终可能导致其灭绝。考虑到肿瘤耐药也是肿瘤细胞针对生存环境产生进化的一种表现，那能否针对肿瘤细胞耐药后的生存特性来设计 「 陷阱 」 消灭耐药肿瘤细胞呢？

答案是肯定的。有研究发现，当肿瘤细胞对一种药物产生抵抗后，可能会对其他药物敏感，主要原因是肿瘤在耐药过程中基因表达发生改变，而这些改变可能产生新的可干预靶点。基于经典的 「 肿瘤进化陷阱 」 理论设计治疗策略应对耐药，需要同时满足以下三个条件：①肿瘤细胞耐药后存在某种基因表达增强或信号通路激活；②该关键基因或信号通路为耐药肿瘤生存所必需；③最好有已经开发成功的靶向药来干预该基因或信号通路。

依据经典 「 肿瘤进化陷阱 」 理论需要满足的三个条件，作者以拉帕替尼耐药细胞 HGC-27-LR 为研究工具，通过基因芯片对比其与非耐药细胞的差异表达基因，同时找到基于 CRISPR-Cas9 筛选确定的 HGC-27 生存必需基因，最后将这些基因与目前已有上市药物作用的靶点取交集，最终交集基因数量为 0。提示经典的 「 肿瘤进化陷阱 」 在实际应用中存在局限性，其中靶向耐药细胞生存必需基因既是关键的应用前提，也是其重要的限制因素。