【E/T案例秀】奥希替尼治疗吉非替尼耐药重症肺癌一例

患者女性，47岁，公务员，既往身体健康；因“肺癌术后2年，咳嗽、气促1月”，入院2年前因发现肺部肿块，于省外某医院就诊，经手术切除病理诊断为肺腺癌cT2aN2M0 IIIA期 EGFR（+）19DEL，予以吉非替尼治疗13个月后出现耐药病灶明显进展。入院1月前出现咳嗽，干咳为主，伴活动后气促。无发热及咯血。在院外予以对症治疗后无效，遂入我院就诊。入院时辅助检查：血常规、生化、电解质、心电图、腹部B超、头颅MRI等均未见异常，血肿瘤标志物CEA升高，其余正常。

图1. 入院时胸部CT（2018年11月）

入院诊断：肺腺癌术后复发转移cT2N3M1a IV期EGFR(+) 19DEL(EGFR-TKI耐药)

治疗经过：本例患者诊断明确，术后规范服用吉非替尼治疗，经吉非替尼治疗有效，病情稳定13个月，目前病情进展考虑第一代TKI耐药，根据指南推荐建议患者行二次活检明确耐药基因，该患者拒绝二次活检，故予以卡铂联合培美曲塞化疗治疗。经化疗两周期后，患者症状无缓解，并出现进行性加重呼吸困难表现，血气分析提示：SPO2 55mmHg，复查CT肺部病灶进展明显。

图2. 复查胸部CT（2019年1月）

结合患者血气分析指标及复查胸部CT结果，考虑联合化疗治疗失败，病情进展迅速，出现I型呼吸衰竭，考虑晚期重症肺癌患者。患者呼吸困难明显，但经鼻导管吸氧生命体征稳定，充分评估患者病情与患者家属沟通后，再次建议患者行二次活检患者及家属表示同意，患者经肺穿刺检查病理诊断为：EGFR（+）T790M（+）；故换为奥希替尼治疗2周后症状明显缓解，呼吸困难表现消失，1月后CT病灶明显减少。

图3. 服用奥希替尼治疗1月后胸部CT（2019年3月）

目前患者遵医嘱继续口服奥希替尼维持治疗，定期复查胸部CT检查，病情稳定。

肺癌靶向治疗药物的广泛使用为肺癌患者带来了明显获益，虽然第一代 EGFR-TKI能明显缓解患者病情，但中位PFS在十个月左右，意味着患者几乎会不可避免的出现对第一代靶向药物耐药。研究表明，第一代EGFR-TKI最常见的耐药机制是20外显子上的 T790M突变引起^［2］。针对T790M突变引起的第一代EGFR-TKI 耐药，第三代靶向药物奥希替尼可以特异性抑制T790M突变。

在AURA3 研究中( Ⅲ期) ，对第一代EGFR-TKI治疗后耐药并检测到 T790M 阳性的患者，二线应用奥希替尼的疗效显著优于传统联合化疗方案( ORR 71% vs. 31%; PFS 10.1个月vs. 4.4个月) ，与本例患者治疗结果相符合，在患者出现耐药后因患者拒绝二次活检而选择联合化疗导致治疗失败危及患者生命，也充分说明了耐药后二次活检的必要性。同时在FLAURA研究中肯定了一线治疗采用奥希替尼治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效，与第一代EGFR-TKI相比无论PFS还是OS均有较大优势^［3］。

但尽管第三代靶向治疗药物奥希替尼一线使用获益巨大，但大多数患者因为经济等原因仍使用吉非替尼作为一线治疗药物，在出现耐药之后又未引起重视，疏于随访检查，往往病情进展迅速发展为重症肺癌。而“晚期重症肺癌”的概念由周承志教授首先提出 ^[4]，晚期重症肺癌并非指终末期肺癌，而是指因疾病本身各种相关原因，或者在应用抗肿瘤药物后所导致，PS 评分为 2~4 分，但是存在极大可能性能够从现有的系统性抗肿瘤治疗手段中获益的肺癌患者。

本例患者已出现呼吸衰竭表现，PS评分3~4分，很多在临床上往往放弃针对一般情况差的患者进行抗肿瘤治疗，但晚期重症肺癌患者的主要临床特点是PS评分阶段性处于较差的情况，但部分具有明显可逆性 ^[5] ，我们认为该例患者仍有希望通过新一代靶向药物获益，故取得患者及家属同意后进行有创检查，虽然其后经二次活检确定了耐药基因后经奥希替尼治疗成功，但整个过程风险巨大，随时可能因呼吸衰竭而导致患者死亡。所以出现耐药病情进展后，不宜耽误时间，及早进行二次活检及早开始换药治疗对患者更为有利，对于有创检查风险较大的重症患者，液体活检也是可以选择的一个有效途径^[6]，这也是本病例中的教训。

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