Nat Genetics丨TET2如何被招募到染色质？王建龙组从RNA结合蛋白角度给出部分答案

有关TET家族蛋白参与DNA去甲基化的作用及其相关的生物学功能这里不再赘述，相信关注生物学的同行多少都会有些了解。尽管，过去将近十年的时间里，有非常多的关于TET蛋白的研究报道，但是有一些生物学问题很长时间都没有被很好的解决。

我们知道TET家族有三个蛋白，分别称为TET1/2/3，虽然三者在功能上有一些冗余性，但是从结构上还有一些差异，特别是对于TET2来说，它并没有如TET1/3那样有CXXC锌指状结构域（结合DNA）（ 下图 ）。

图片引自：Wu, X. & Zhang, Y. TET-mediated active DNA demethylation: mechanism, function and beyond. Nat. Rev. Genet. 18, 517–534 (2017).

TET2蛋白没有DNA结合结构域那么如何行使功能呢？早年，西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）王建龙组就在 Nature 上报道干细胞中重要转录因子NANOG能够和TET1/2互作，但是论文只报道了NANOG缺失后，降低了TET1结合NANOG连接的区域【1】。真正意义上解释TET2是如何调控靶基因功能的相关工作这里不得不提复旦大学 熊跃、管坤良、叶丹 研究团队2015年的工作【2】，该工作表明是转录因子WT1通过招募TET2调控其靶基因的表达并抑制急性髓性白血病肿瘤细胞增殖【2】，当然另外一个国外同行的工作也得到了类似的而结果【3】。

显然，一个WT1只能解释在特定条件下的部分问题，有关TET2是如何被招募道染色质上发挥生物学功能的问题仍然需要很好的回答。

日前，来自西奈山伊坎医学院的 王建龙 组在 Nature Genetics 杂志上以“RNA-dependent chromatin targeting of TET2 for endogenous retrovirus control in pluripotent stem cells”为题报道了TET2能够被 RNA结合蛋白PSPC1 通过转录激活位点招募从而发挥生物学功能。

RNA结合蛋白PSPC1主要通过包含内源逆转录病毒转录本（ERVs）的转录激活位点发挥功能，而这项研究发现TET2被PSPC1招募正是通过上述位点实现（ 使用FLAG-TET2 knock-in干细胞系，然后通过质谱鉴定TET2结合蛋白 ）。进一步研究发现，TET2和PSPC1协同参与了ERVs及其临近基因的表达抑制。

好玩的是，PSPC1招募TET2还介导了ERVs转录本RNA的去甲基化，致使RNA不稳定。然而进一步细化TET2是如何介导的这一过程的时候发现，TET2的酶活在上述过程中只起部分作用。那么另一部分是如何实现的呢？

2015年， 曹雪涛 院士课题组在 Nature 上发表文章称TET2可以通过招募HDAC2介导转录抑制【3】。然后研究人员检测了一下，结果发现确实TET2参与ERVs转录本的调控还依赖于对HDAC2招募介导的调控。

不得不说，王建龙的这个工作确实至少在干细胞里面解释了TET2是如何被招募至染色质然后发挥相应的生物学功能的，而且还充分吸收去曹雪涛院士课题组的工作，讲了一个比较完整比较好的故事。然而，有关TET2是如何被招募至染色质这一重大问题，还是有很多方面需要解决，更多的是可能需要general的调控机制而非特异性的，绝非一个WT1或者PSPC1能解释完整。相信后续还会有相关工作出来。

参考文献

1. Costa, Y. et al. NANOG-dependent function of TET1 and TET2 in establishment of pluripotency. Nature 495, 370–374 (2013).

2. Wang, Y., Xiao, M., Chen, X., Chen, L., Xu, Y., Lv, L., ... & Jiao, B. (2015). WT1 recruits TET2 to regulate its target gene expression and suppress leukemia cell proliferation. Molecular cell , 57(4), 662-673.

3. Rampal, R. et al. DNA hydroxymethylation profiling reveals that WT1 mutations result in loss of TET2 function in acute myeloid leukemia. Cell Rep . 9, 1841–1855 (2014).