糖尿病外周神经病变和神经性疼痛是糖尿病患者常见的难治性并发症，目前临床可用、疗效确切的药物较少，因此在该疾病领域仍存在着未被满足的临床需求。本文将从临床需求、现有治疗药物和在研新药的角度分别阐述糖尿病外周神经病变和神经性疼痛治疗药物的研究进展，同时通过简要的临床研究数据介绍一下各种相关药物的临床疗效情况，并对该类药物未来研发趋势做以汇总，以飨读者。
目前全球约有4亿糖尿病患者，糖尿病感觉运动多发性神经疾病(DSPN)是糖尿病并发症在神经系统方面最常见和最明确的疾病表现，在糖尿病患者中的发病率大约为30%。DSPN主要影响下肢远端部位，患者的感觉系统是最先受到影响的，特别是在急性和/或慢性创伤的情况下，皮肤溃疡和脚部严重的组织破坏甚至会导致感觉丧失。同时患者还要忍受灼热、撕裂、针刺或电击样等不同程度的急性或慢性疼痛，夜间尤为加剧。DSPN的另外一个表现是伴有发红和肿胀急性期和慢性期的Charco关节病，严重者可导致畸形和站立不稳。更重要的是，DSPN和Charcot骨关节病均可以增加患者的致死率。
鉴于上述原因，DSPN的早期诊断和治疗显得非常重要。特别是近年来，伴随着认识到DSPN甚至可能发生在糖尿病初期，因此对DSPN的及时诊断和治疗的重要性越来越被引起重视。
在2型糖尿病患者中，长期严格的血糖控制不足以阻止DSPN的发病进程。专业的多角度的心血管干预手段，例如服用阿司匹林和抗氧化药物来解决患者高血压和血脂异常等问题，只能对心血管疾病有改善作用，对DSPN的疗效却不理想。
因此我们还是应该更多的关注于DSPN的发病本质，加快以发病机制为导向的药物开发。
与此同时，临床医生经常遇到患者对于镇痛药“抵抗”的问题，这些患者常常需要长期大剂量治疗，变换使用的药物和药物联合应用，例如加巴喷丁和阿片类药物合用，普瑞巴林和阿片类药物合用，加巴喷丁和去甲替林合用，普瑞巴林和度洛西汀合用等。然而药物联合应用无法带来持续的临床治疗获益。例如在COMBO-DN的研究中发现，药物联合应用并不比单药大剂量使用更具有优势(p=0.068)。
鉴于上述缺点，搞清患者的需求是十分重要的。为了改善治疗，
首先我们需要提供使患者神经障碍恢复至正常，至少是延缓病程的治疗药物。
这种药物应尽早被使用，并且应表现出适当的有效性和安全性。如果能够针对于特定的发病机制，那就更加理想了。另外最佳治疗持续时间也需要被明确的确定。
其次，需要改善镇痛治疗手段。
新的神经疼痛治疗药物，除了安全和有效外，还需要比目前的镇痛药物具有更高的响应率。如果可能的话，应该通过作用于神经疼痛的特定通路来减缓疼痛。同时镇痛药物在滴定给药、联合用药和治疗周期方面认知提升仍然是迫切的需求。
1、现有针对DSPN神经疼痛的治疗药物
对于神经疼痛，加巴喷丁、普瑞巴林和度洛西汀三种药物是较新的镇痛药物代表。另外阿片类和一些老药，例如阿替米林和其他一些抗抑郁药物也仍在使用。
一项Cochrane meta-analysis指出，在疼痛型DSPN患者中，加巴喷丁组与空白对照组相比，≥50%疼痛减轻的优势比(OR)为1.86，具有显著差异(95%CI：1.53-2.27， p<0.00001)。
一项Cochrane系统综述指出，加巴喷丁和普瑞巴林对于疼痛型DSPN患者，在≥50%和≥30%疼痛减轻的评价中显示出了令人满意的效果。
另外一项meta-analysis中指出，普瑞巴林可以显著改善疼痛分数(p<0.001)和睡眠质量(p<0.001)，≥50%疼痛减轻指标比空白对照组高出54% (p<0.001)，自我评估改善指标比空白对照组高出38% (p<0.001)。
一项Cochrane meta-analysis指出，度洛西汀改善疼痛型DSPN的风险比为1.73 (95% CI：1.44-2.08)，所需治疗人数(NNT)为5。
最近治疗指南提倡使用加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀和三环类抗抑郁药作为神经疼痛的一线治疗药物。
然而最近的meta-analysis发现，几乎没有证据支持阿米替林、丙咪嗪和地昔帕明用于神经疼痛的临床应用。
阿片类药物同样被用于神经疼痛。与空白对照组相比，阿片类药物在≥50%疼痛减轻指标方面具有显著优势(p=0.03)，但是没有长期有效性的报道。最新的衍生物他喷他多在消除疼痛方面显示出了明显优势(p<0.001)，并拥有持续的有效性和适当的耐受性。其他抗惊厥药物，例如卡马西平和奥卡西平也同样被用于神经疼痛的治疗。卡马西平没有显示出有效性，而奥卡西平与空白对照组相比，≥50%疼痛减轻指标高出91% (NNT 6.0)，≥30%疼痛减轻指标高出57% (NNT 6.1)，显示出了较好的有效性。
2、现有针对DSPN发病机制的治疗药物
三个针对发病机制的治疗药物：硫辛酸、爱维治(Actovegin)和苯磷硫胺已经在部分国家获得批准上市。新型的镇痛药物，例如8%辣椒素贴剂，5%利多卡因贴剂和他喷他多已经被广泛应用。
①硫辛酸
氧化应激是糖尿病微血管并发症的发病机制，在神经疾病方面具有重要作用。因此，使用抗氧化剂(例如硫辛酸)可以消除增加的氧化应激，并且对于DSPN的影响是显而易见的。
几项meta-analysis研究显示，使用硫辛酸治疗(600mg/天，静脉或者口服)可以显著改善伴有DSPN症状糖尿病患者的神经疼痛症状和神经损伤，具有临床意义。最近的一项多中心临床试验结果显示，在最初的4周大剂量(600mg，3次/天)静脉注射硫辛酸，然后使用(600mg，1次/天)使用16周，可以有效消除神经疼痛症状。
关于长期有效性的问题，NATHAN 1研究显示，具有轻中度DSPN症状的患者使用硫辛酸治疗4年后，可以显著改善和延缓神经损伤的病程。最近的一项关于这个临床试验的事后分析得出，使用硫辛酸治疗4年，通过身体质量指数(BMI)、血压、由于心血管疾病造成的高负荷，血糖和神经疾病等方面可以得出具有改善神经损伤的结果，而心脏自主功能的改善更多的是依赖于ACEI药物。因此良好的心血管风险因素的控制可以更加有效的提高硫辛酸在糖尿病神经病变方面的疗效。
②爱维治(小牛去蛋白提取物注射液)
爱维治是经过去蛋白，超滤后得到的小牛血衍生物。它可以改善氧的吸收和利用，细胞能量代谢(包括刺激糖的转运和氧化)。由武田研发，于1979年6月上市。
一项关于2型糖尿病的多中心、随机、空白对照的临床试验显示，初始静脉注射(2000mg/天)，然后口服片剂(1800mg/天，3片/3次/天)140天。试验结果显示，显著改善整体症状(总体症状评分，p=0.0003)。给药160天后(p<0.0001)。与空白对照相比，整体振动感觉阈值(VPT)具有显著改善(p=0.084)，给药160天后(p=0.017)，在下肢感觉功能(p=0.021)和生活质量(p=0.027)方面同样具有显著改善作用。有趣的是，空白对照的HbA1c显示出小幅的增加，而爱维治组HbA1c显示出小幅的降低(p=0.04)。两组间未显示出不良反应的差异。
一项最近的试验研究显示，链脲佐菌素诱导的雄性糖尿病大鼠皮内注射爱维治，可以减少感觉神经传导速度和表皮内神经纤维密度的退化。另外还可以降低坐骨神经中多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，提示这也可能是其潜在的作用机制。
③ 苯磷硫胺
苯磷硫胺，是脂溶性的硫胺素衍生物，由东和药品株式会社研发，于1981年9月在日本上市，用于治疗神经痛，肌肉痛和关节痛，末梢神经炎，末梢神经麻痹。
苯磷硫胺主要通过激活糖尿病大鼠视网膜中的转酮醇酶产生高血糖诱导的血管损伤，以及阻止试验型的糖尿病视网膜病变。在BENDIP研究中，给予苯磷硫胺(300mg，2次/天)6周后，可以改善神经疼痛症状，但长期疗效需要进一步证实。
④ 8%辣椒素贴剂
8%辣椒素贴剂，是由安斯泰来研发，于2009年5月在欧盟上市。适应症为痛性糖尿病周围神经病变。
相比于辣椒素口服制剂，8%辣椒素贴剂在疼痛治疗方面可以获得更高的药物浓度，并且被用于带状疱疹神经痛和疼痛型DSPN的研究中。
在一项关键的双盲、空白对照，为期12周的III期临床试验研究中，369名具有神经疼痛的糖尿病患者一次性在足部疼痛部位使用8%辣椒素贴剂30min。从基线到2-8周，8%辣椒素贴剂组比空白对照组相比，日平均疼痛分数显示出更大幅度的降低(-27.4% vs.-20.9%， p=0.025)。日平均疼痛分数中的≥30%疼痛减轻比例更高(39.8% vs. 32.8%， p=0.108)，从基线到2-12周的日平均疼痛分数结果为40.9% vs. 31.7%， p=0.05。
在一项为期52周的随机对照PACE临床研究中，与标准治疗相比，8%辣椒素贴剂在症状、身体功能和日常生活质量方面显示出更好的改善作用。连续使用可以产生疼痛持续减轻作用。治疗过程中耐受性良好，没有不良感觉症状或者小纤维功能障碍。2015年9月，8%辣椒素被EMA批准扩大适应症，用于治疗成年糖尿病患者外周神经病变。
在过去的几年间，DSPN患者的疼痛管理取得了坚实的进展。然而，仍有相当部分比例的患者在治疗上显示出较差的响应，并且镇痛药物还具有不良反应。与此同时，目前DSPN的发病机制导向治疗并不让人满意，这种改进的需求仍然存在，因此，涌现出一些针对于DSPN的缓解疼痛药物和针对DSPN的发病机制的治疗药物。我们将在下一篇文章中予以介绍。
