BCMA CAR T细胞多次输注的可能性探索

BCMA CAR T细胞在临床实际应用中，还会有很多可探索的空间，比自体BCMA CAR T细胞输注后，是否可以再次回输，起到巩固效应。如果是，什么时间再次回输是最佳时机，为什么？在与路老师讨论具体案例时，查询了一些案例，试图回答这样贴近临床的问题。这篇2023年8月发表在Lancet Oncology的pilot study，对是否可以再次回输，给出了一些线索。

该临床试验是西班牙设计的多次给药+booster输注BCMA CAR T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤的一项多中心单臂临床试验。

背景 ：嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗是重度治疗后多发性骨髓瘤患者的有前景的治疗选择。临床治疗点制造可以增加这些治疗的全球可用性。我们的研究旨在评估由学术界开发的靶向BCMA的CAR T细胞治疗（ARI0002h）在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和疗效。

方法 ：CARTBCMA-HCB-01是一项在西班牙五个学术中心进行的单臂、多中心研究。符合条件的患者为18-75岁复发或难治性多发性骨髓瘤患者，具备0-2级的东部肿瘤合作组织（ECOG）绩效状态，接受过至少两种疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体，且对最后一线治疗耐药，并符合国际多发性骨髓瘤工作组标准的可测量疾病标准。患者接受初始分次注射，每公斤体重3×10⁶ CAR T细胞，分为三次（0天、3天和7天分别注射0.3、0.9和1.8×10⁶ CAR阳性细胞/公斤体重），并在首次注射至少100天后接种非分次加强剂量，最高为每公斤体重3×10⁶ CAR T细胞。主要终点为首次注射后100天的总应答率和在接受治疗后前30天内出现细胞因子释放综合症或神经毒性事件的患者比例。本文呈现了该项正在进行的临床试验的中期分析；入组已结束。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04309981），并在EudraCT注册（2019-001472-11）。

结果： 2020年6月2日至2021年2月24日，评估了44名患者的入组资格，其中35名（80%）被纳入研究。30名（86%）患者接受了ARI0002h治疗（中位年龄61岁[IQR 53-65]，其中12名[40%]为女性，18名[60%]为男性）。在计划的中期分析时（截至2021年10月20日），中位随访12.1个月（IQR 9.1-13.5），首次注射后100天的总应答率为100%，其中30名患者中有24名（80%）达到非常好的部分应答或更好（15名[50%]为完全应答，9名[30%]为非常好的部分应答，6名[20%]为部分应答）。30名患者中，有24名（80%）出现了细胞因子释放综合症（所有为1-2级）。未观察到神经毒性事件。20名（67%）患者出现持续的3-4级血细胞减少。20名（67%）患者报告感染。3名患者死亡：1名因疾病进展死亡，1名因头部受伤死亡，1名因COVID-19死亡。

结论： ARI0002h通过分次给药并在3个月后给予加强剂量，能够在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中提供深度且 持久的应答，且毒性较低，特别是在神经事件方面，并且具有临床治疗点实施的可能性。

接受ARI0002h治疗患者的中位年龄为61岁（四分位距53–65岁），其中12名（40%）为女性，18名（60%）为男性（见表1）。在30名患者中，14名（47%）入组时伴有浆细胞瘤，其中6名（20%）表现为真正的髓外非旁骨骼部位的病变（见表1）。

•在30名患者中，有24名（80%）观察到细胞因子释放综合征（CRS），所有病例均发生在接受至少第二次分次剂量（30%，总剂量的40%）后。没有出现3级或更高级别的CRS事件，其中15例（63%）为1级，9例（38%）为2级（见表2）。CRS的中位发病时间为首次分次剂量（10%）后的7天（四分位距5–8天），症状的中位持续时间为2天（范围0–14天）。

•未观察到任何ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）或晚期神经事件的病例。接受加强剂的患者中，没有人发生细胞因子释放综合征（CRS）、ICANS或任何特别关注的不良事件。

在输注后的前100天内，总体缓解率为100%，其中30名患者中有24名（80%）达到非常好的部分缓解或更好的效果（15名[50%]达到完全缓解，9名[30%]达到非常好的部分缓解，6名[20%]达到部分缓解）。达到完全缓解的中位时间为3.8个月（四分位距1.0 - 11.6个月）。在第28天，通过新一代流式细胞术可对30份样本中的22份（73%）进行可测量残留病评估，其中21名（95%[95%置信区间78 - 99]）患者呈现阴性结果（见附录第14页）。在第100天，26份可评估样本中有24份（92%[95%置信区间76 - 98]）呈阴性。