【罗氏PDL-1招募患者17】观察ATEZOLIZUMAB对于经治非小细胞肺癌患者安全性和有效性III\/IV期、单臂、多中心研究

肿瘤防治科普丛书：胸部肿瘤

作者：重庆市肿瘤医院/重庆大学附属肿瘤医院

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1. 试验药物简介

Atezolizumab 是罗氏研发的抗 PDL-1 单克隆抗体 。

本试验的适应症是 经治局部晚期或转移性非小细胞肺癌 。

2. 试验目的

评价 Atezolizumab 对于接受标准全身化疗（包括与抗 PD-1 治疗联用、抗 PD-1 单药治疗或酪氨酸激酶抑制剂 [TKI] 治疗）后出现疾病进展的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的长期安全性和有效性

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型： 单臂试验

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围： 国际多中心

试验人数： 总体 600 人，中国 100 人

4. 入选标准

1 签署知情同意

2 年龄≥ 18 岁

3 病理学或细胞学确认 IIIb 期或 IV 期 NSCLC 患者，在接受标准全身化疗（包括与抗 PD-1 治疗联用、抗 PD-1 治疗后的单药治疗或 TKI 治疗）后出现疾病进展。既往检出 EGFR 突变或 ALK 融合基因的患者必须接受靶向治疗（ TKI ），随后在 Atezolizumab 治疗前接受过至少一线标准全身化疗。总之，患者不得接受二线以上标准全身化疗。因为不耐受而终止一线或二线治疗的患者也有资格入选。 a. 必须根据 UICC/AJCC 系统第 7 版（ Detterbecketal.2009 ）进行分期 b. 可对来自早期疾病的肿瘤标本进行病理学特征鉴定，但肿瘤样本必须能够区分鳞状或非鳞状组织结构 c. 化疗方案的计数标准根据治疗间期疾病是否进展，而非药物数量或药物转换次数（如，一线或二线治疗方案包含多个周期的含铂双药化疗，和后续维持治疗中采用或转换为一种新的化疗药物，之间没有出现疾病进展，则认为是一种化疗方案） d. 既往检出敏感性 EGFR 突变的患者必须在 EGFRTKI （厄洛替尼、吉非替尼和奥希替尼等）治疗期间出现疾病进展（治疗过程中或治疗后） e. 对于既往 ALK 融合基因检测结果阳性的患者，必须在克唑替尼、艾乐替尼或其他 ALK 抑制剂治疗期间或治疗后出现疾病进展 f. 在患者的所有毒性反应均已痊愈情况下，允许既往接受过放疗。联合放疗 / 化疗视为单一方案 . g. 如果末次给药与复发日期的间隔＜ 6 月，则联合放疗 / 化疗（放化疗）计为 1 次既往化疗方案。 h. 辅助 / 新辅助化疗不计为治疗线。 I. 用于治疗胸膜粘连的减瘤手术和抗肿瘤药物不计为治疗线。

4 根据研究者的判断患者能够遵循研究方案

5 既往全身性抗肿瘤治疗或靶向治疗的末次给药时间必须在研究治疗开始前≥ 21 天

6 既往抗 PD-1 治疗的末次给药必须已完成。研究治疗开始前， Nivolumab 必须已停药≥ 14 天， pembrolizumab 必须已停药≥ 21 天，但前提条件是并非在临床试验背景下给予这些治疗。

7 可测量疾病，根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（ RECISTv1.1 ）确定

8 筛选期间和影像学评估前，经 CT 或 MRI 评价确认的无症状 CNS 转移患者（接受过或未接受过治疗）有资格入选

9  ECOG 体能状态为 0 、 1 或 2 分

10 预期寿命≥ 12 周

11 足够的血液学和终末器官功能，按下述实验室检查结果定义，这些检查结果需在首次研究治疗前 2 周内获得：–中性粒细胞绝对计数≥ 1500 细胞 / μ L （在首次研究药物治疗前的 2 周内未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗）–白细胞计数 >2500/ μ L –淋巴细胞计数≥ 500/ μ L –血小板计数≥ 100,000/ μ L （在首次研究药物治疗前的 2 周内未接受输血治疗）–血红蛋白≥ 9.0 g/dl （为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗）–天门冬氨酸氨基转移酶（ AST ）、丙氨酸氨基转移酶（ ALT ）和碱性磷酸酶≤ 2.5 倍碱性磷正常上限（ ULN ），但下列情况除外：确诊肝转移的患者： AST 和 / 或 ALT ≤ 5 × ULN 确诊肝或骨转移的患者：碱性磷酸酶≤ 5 × ULN –血清胆红素≤ 1.5 × ULN 血清胆红素水平≤ 3 × ULN 的已知患有 Gilbert 综合症患者可入组–肌酐清除率≥ 15mL/min （ Cockcroft-Gault 公式计算的数据）–国际标准化比值（ INR ）以及活化部分凝血活酶时间（ aPTT ）≤ 1.5 × ULN 。这一标准仅适用于目前没有接受抗凝药物治疗的患者–对于目前正在接受抗凝治疗的患者，必须接受稳定剂量抗凝治疗–允许纳入 HIV 阳性的患者，但应符合以下条件：接受抗逆转录病毒治疗后稳定， CD4 计数≥ 200 个细胞 / μ L ，在筛选时具有不可检测的病毒载量。

12 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间以及给予末次 Atezolizumab 后至少 5 个月内保持禁欲（禁止异性性交）或采取年失败率 <1% 的避孕措施。–若女性患者处于绝经期后期、尚未达到完全绝经状态（连续无月经时间≥ 12 个月，且除绝经之外无其他原因），且未接受过绝育手术（摘除卵巢和 / 或子宫），则认为该患者有生育能力–年避孕失败率＜ 1% 的避孕措施包括双侧输卵管结扎、男性绝育和已确立有效性的适当抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器，以及铜质宫内节育器–应相对于临床试验持续时间以及患者偏好的生活方式和日常生活方式评价性禁欲可靠性。定期禁欲（例如，日历法、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。

13 除脱发和与既往抗 PD-1 治疗有关的毒性外，患者既往治疗的所有急性毒性反应必须已完全恢复（即，改善至 1 级或更佳）

5. 排除标准

1 症状性 CNS 转移

2 未接受手术和（或）放疗根治性治疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在研究治疗开始前疾病稳定≥ 2 周

3 软脑膜病变

4 未控制且需要反复引流的心包积液或腹水

5 处于妊娠期、哺乳期或计划在研究期间怀孕–未绝经（绝经定义为非药物诱导性闭经≥ 12 个月）或未进行绝育手术的女性，在开始试验药物治疗的前 2 周内，血清妊娠检测结果必须呈阴性

6 有证据显示存在未控制的严重合并症，该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性，包括严重肝脏疾病（如肝硬化、未控制的严重癫痫疾病，或上腔静脉综合征）

7 明显的心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏疾病（ III 级或更高）、 3 个月内发生过心肌梗死、不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛–已知患有冠状动脉疾病或左心室射血分数 <50% 的患者必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家

8 需要接受透析或肾脏移植的严重肾脏疾病

9 在开始研究治疗前 28 天内，接受了其他试验药物治疗或参与其他治疗目的的临床试验

10 研究治疗开始前 4 周内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）

11 患者不能理解中文版 EORTCQLQ-LC13 和 EuroQolEQ-5D-5L 问卷

12 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重变态反应、过敏反应或其他超敏反应病史

13 已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或 Atezolizumab 制剂任何成分过敏或有超敏反应

14 存在自身免疫性疾病病史的患者允许入选，前提是该类疾病得到控制，且在过去的 12 周内接受了稳定治疗（即，相同治疗、相同剂量），下述情况除外：–患者接受阿贝西普或贝拉西普合并治疗，除非治疗已暂停 >8 周–存在严重或危及生命的免疫相关事件病史的患者–允许患者在入选研究时存在不超过 1 种自身免疫性疾病，除非其中一种疾病为：接受稳定剂量甲状腺激素替代疗法的自身免疫介导甲状腺机能减退接受稳定剂量胰岛素给药方案治疗的已得到控制 I 型糖尿病存在诸如特应性疾病或者儿童期关节痛等此类病史，出现临床疑似自身免疫病的可能性较小。此外，不排除在抗感染药物治疗后消退的急性感染性疾病的一过性自身免疫性表现（例如急性莱姆氏关节炎）。

15 既往接受过异体干细胞移植或实体器官移植

16 具有特发性肺纤维化病史（包括肺炎）、药物性肺炎病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎，隐源性机化性肺炎），或筛选期胸部计算机断层扫描（ CT ）发现活动性肺炎证据–放射区具有放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究

17 活动性肺结核–在存在潜伏性结核病高度可能性的患者中（例如，近期接触结核病感染携带者，居住在具有高度 TB 负担的地区），必须在入选研究前根据当地医疗实践标准确认为不存在结核分枝杆菌结核病感染

18 开始研究治疗前 4 周内使用过活化减毒疫苗–流感疫苗仅允许在流感季节接种（如北半球：约 10 月至次年 3 月）。–患者在开始研究治疗前 4 周内或者在研究期间的任何时间，均不得进行减毒活流感疫苗接种（例如： FluMist ？）

19 既往接受过 CD137 激动剂或除抗 PD-1 ，治疗以外的免疫检查点阻断疗法，包括抗 PD-L1 治疗性抗体治疗

20 开始研究治疗前 4 周内或药物 5 个半衰期内（以较长者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素 -2 ）–既往接受肿瘤疫苗和细胞免疫治疗的患者允许入选

21 特别是针对无自身免疫性疾病的患者：研究治疗开始前 2 周内接受过全身性皮质类固醇或其他全身免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子 [TNF] 制剂），或者预期在试验期间需要使用全身免疫抑制药物–对于存在中枢神经系统转移的患者，≤ 20mg/ 日稳定泼尼松剂量（或者剂量当量）是可以接受的–允许慢性阻塞性肺疾病患者使用吸入性皮质类固醇、直立性低血压患者使用盐皮质激素（如氟氢可的松），肾上腺功能不全患者补充低剂量的皮质类固醇，以及外用类固醇治疗皮肤病。

6. 研究者信息