心力衰竭在世界范围内造成相当大的发病率和死亡率。临床应用于心力衰竭治疗的药物仍然受到心脏输送效率差和脱靶消耗的严重限制。
2024年7月18日，复旦大学舒先红，上海交通大学郑元义及吴建荣共同通讯在
Nature Communications
在线发表题为
“
Inhalable cardiac targeting peptide modified nanomedicine prevents pressure overload heart failure in male mice
”
的研究论文，该研究
通过
展示CTP的靶向能力和验证可吸入CaP纳米颗粒在肺中的生物安全性，
为探索心肌靶向治疗提供了一个视角，并为心力衰竭的长期治疗提供了一个有前景的临床策略。
受吸入药物高心脏递送效率的启发，研究提出了一种可吸入的心脏靶向肽(CTP)修饰磷酸钙(CaP)纳米颗粒，用于递送PDE10A的选择性抑制剂TP-10。CTP修饰显著促进雄性小鼠心力衰竭病理状态下心肌细胞和成纤维细胞的靶向作用。TP-10随后从TP-10@CaP-CTP释放，有效衰减心脏重构，改善心脏功能。由此可见，低剂量(2.5 mg/kg/2天)吸入药物治疗效果良好，长期治疗后不会造成严重的肺损伤。
此外，还研究了改善心力衰竭的机制，结果表明该系统对心肌细胞和心脏成纤维细胞的治疗作用主要通过cAMP/AMPK和cGMP/PKG信号通路介导。
心力衰竭是人类发病和死亡的主要原因，影响着全世界2600多万人。
随着世界人口老龄化，心力衰竭的全球负担不可避免地增加，预计未来将大幅增加。近年来，对心力衰竭的分子生物学和靶点的研究取得了显著进展。然而，许多患者预后较差，生活质量较低。此外，许多基于新治疗靶点的临床前研究未能达到其主要疗效终点，心脏特异性和递送效率较低，这导致可用治疗药物的疗效较低，这是关键的解释之一。
因此，探索替代递送策略以防止心力衰竭是势在必行的。
口服给药途径是日常心力衰竭治疗中应用最广泛的途径，因为它无创并可提高患者长期用药的依从性。
然而，一些物理屏障限制了药物在肠膜上的有效运输。此外，胃肠道中的化学物质和肝脏中的代谢反应可能会阻止治疗药物向靶组织外渗。这些缺点使得口服给药对心力衰竭的长期治疗不可靠。
其他有创递送药策略在一定程度上提高了药物到心脏的效率，但可能导致患者依从性和依从性较差，且通常伴有不可避免的心肌损伤并发症。
然而，Miragoli等人的研究表明将吸入作为一种向患病心脏输送治疗性肽负载磷酸钙(CaP)纳米颗粒的方法是可行的。由于其巨大的表面积和良好的上皮通透性以及肺部丰富的血流量，沉积在肺部的小颗粒被迅速高水平地吸收到体循环中。因此，吸入可使药物在短时间内大量积聚在心脏。
然而，慢性方案潜在的肺部并发症，可能限制吸入递送药物在临床上的广泛应用，仍然需要探索。
涉及TP-10@CaP-CTP纳米颗粒吸入的心力衰竭预防策略方案（图源自
Nature Communications
）
根据以往的研究，长期使用可吸入胰岛素可导致喘息和支气管收缩，并导致肺功能丧失逐渐增加。
在长期临床试验中，一些接受可吸入胰岛素治疗的患者出现了肺癌。此外，可吸入左旋多巴已被用于治疗帕金森病，但由于支气管痉挛的风险增加，其临床使用受到限制。因此，避免肺部并发症对于实现有效的吸入给药是至关重要的。近年来的研究表明，通过噬菌体展示技术筛选的CSTSMLKAC序列的心脏靶向肽(CTP)对病理心肌具有显著的选择性。尽管潜在的结合机制尚不清楚，但经CTP修饰的药物递送载体在病理心肌中明显增加了治疗剂的积累。
因此，研究假设CTP修饰策略将使心脏靶向药物递送能够改善治疗药物在心脏中的积累，而不是给予高剂量或多剂量的吸入药物，从而减少所需的治疗剂量。
研究制作了一种ctp修饰的可生物降解的CaP纳米颗粒，该纳米颗粒装载了TP-10(表示为TP-10@CaP-CTP)，并通过吸入输送到心肌，用于慢性心力衰竭的长期治疗。
TP-10是PDE10A的选择性抑制剂，已被证明参与心力衰竭的病理过程。在慢性心力衰竭小鼠模型中使用TP-10可以减轻心肌细胞(CM)肥大，抑制心脏成纤维细胞(CF)的活化、增殖和迁移以及细胞外基质(ECM)的合成，从而逆转既定的心脏重构，改善心功能。与其他PDE抑制剂相比，TP-10通过调节细胞内cAMP和cGMP水平影响CMs和CFs。
此外，PED10A在II期临床试验中被证明是一种安全的治疗靶点。这些双重治疗作用和安全性使TP-10成为一个有希望预防心力衰竭发病机制的小分子。
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参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-50312-1
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