III期研究折戟！百时美施贵宝PD-1+LAG-3复方制剂辅助治疗黑色素瘤梦碎？

抗体圈 · 公众号 · · 2025-02-18 13:27

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2025年2月13日，百时美施贵宝（BMS）公司发布一则重磅消息，瞬间在医药行业引发了广泛关注。其旗下的 PD-1+LAG-3复方制剂Opdualag（纳武利尤单抗和瑞拉利单抗的固定剂量组合），在针对完全切除III-IV期黑色素瘤患者辅助治疗的III期RELATIVITY-098研究中，未能达到无复发生存期（RFS）这一主要终点。各大医药论坛、社交媒体平台上关于这项研究失败的讨论热度居高不下。

毕竟，黑色素瘤作为一种恶性程度较高的肿瘤，其治疗进展一直备受瞩目，而PD-1+LAG-3复方制剂曾被寄予厚望，如今研究失败的结果，无疑给整个行业带来了巨大的震动。

黑色素瘤：隐匿的健康杀手

黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，黑色素瘤的特点十分显著，它通常表现为现有皮肤色素痣的形态或颜色改变、皮肤表面出现隆起物、色素痣瘙痒、局部出现破溃出血、指（趾）甲开裂等。这些症状很容易被忽视，导致病情延误。而且黑色素瘤的恶性程度极高，一旦发病病情进展迅速，极易发生远处转移。

近年来， 黑色素瘤的发病率和死亡率均呈现出快速上升的趋势。 据相关数据显示，在过去的几十年里，黑色素瘤的发病率以每年3%-7%的速度增长。在中国，虽然黑色素瘤的发病率相对较低，但由于人口基数大，发病人数也不容小觑。更令人担忧的是，黑色素瘤的死亡率居高不下，晚期患者的5年生存率仅为5%-10%。

早期诊断和治疗对于黑色素瘤患者来说至关重要。如果能在早期发现黑色素瘤，通过手术切除等手段治疗，患者的治愈率较高，早期黑色素瘤的5年生存率可达90%以上。然而，由于黑色素瘤早期症状不明显，很多患者在发现时已经处于中晚期，错过了最佳治疗时机。因此，提高公众对黑色素瘤的认识，加强早期筛查和诊断，显得尤为重要。

PD-1+LAG-3复方制剂：

曾经的希望之光

在黑色素瘤治疗领域，PD-1+LAG-3复方制剂的出现犹如一道曙光，为无数患者带来了新的希望。它的研发背景，与人类对抗肿瘤的不懈努力息息相关。随着对肿瘤免疫逃逸机制研究的深入，科学家们发现免疫检查点在肿瘤的发生、发展过程中起着关键作用。PD-1（程序性死亡受体1）和LAG-3（淋巴细胞活化基因3）便是其中备受瞩目的两个免疫检查点。

PD-1主要表达于活化的T细胞、B细胞及髓系细胞表面，当它与配体PD-L1或PD-L2结合后，会抑制T细胞的活化和增殖，使肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视和攻击。而LAG-3则主要存在于CD4+和CD8+T细胞、调节性T细胞（Tregs）及自然杀伤（NK）细胞上，它可以通过与主要组织相容性复合体II（MHCII）分子结合，下调T细胞的活性，同时增强调节性T细胞的抑制活性，从而抑制免疫系统对肿瘤细胞的攻击。

基于这些发现，研发人员设想，将PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂联合起来，或许能够打破肿瘤的免疫逃逸防线，增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力。于是，PD-1+LAG-3复方制剂应运而生。这种复方制剂的创新性在于它同时作用于两个不同的免疫检查点，通过双重阻断，有望更全面地激活免疫系统，产生更强的抗肿瘤效果。

在前期的研究中，PD-1+LAG-3复方制剂展现出了令人鼓舞的潜力。 临床前试验表明，该复方制剂能够显著增强T细胞的活性，促进其对肿瘤细胞的杀伤作用。在一些早期临床试验中，也观察到了部分患者对该复方制剂有较好的应答，肿瘤得到了有效控制，生存期得到了延长。这些积极的结果，让人们对PD-1+LAG-3复方制剂在黑色素瘤治疗中的应用充满了期待，认为它有可能成为黑色素瘤治疗的新突破点，为患者带来更好的治疗效果和生存质量。

折戟沉沙：III期研究结果解读

RELATIVITY-098研究是一项规模较大的随机、双盲III期临床研究，旨在评估Opdualag对比纳武利尤单抗单药治疗，在完全切除III-IV期黑色素瘤患者辅助治疗中的疗效和安全性。该研究患者被随机分为两组，分别接受Opdualag治疗和纳武利尤单抗单药治疗。主要终点设定为无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）、无转移生存期（DMFS）和安全性等。

然而，令人遗憾的是，研究结果显示，Opdualag在此次试验中未能达到主要终点，即与纳武利尤单抗单药治疗相比，并未显著延长患者的无复发生存期。 这一结果无疑是沉重的打击，让众多期待PD-1+LAG-3复方制剂能够带来突破的人们大失所望。

图源：BMS官网

至于研究失败的原因，目前虽尚无定论，但专家们也给出了一些合理推测。BMS公司Opdualag全球项目负责人、副总裁JeffreyWalch博士表示，“在治疗前完全切除肿瘤的患者，可能没有足够的抗肿瘤T细胞来使Opdualag发挥最大作用。”这意味着，对于这类患者而言， 由于肿瘤已被切除，体内残留的肿瘤抗原较少，无法有效激活足够数量的抗肿瘤T细胞，导致Opdualag难以充分发挥其双重免疫阻断的优势。

此外， 肿瘤的异质性也是一个不可忽视的因素。 黑色素瘤存在着多种不同的亚型，其生物学特性和对治疗的反应各不相同。可能在该研究中，受试患者的肿瘤亚型对PD-1+LAG-3复方制剂并不敏感，从而影响了整体的治疗效果。

此次III期研究的失败，对黑色素瘤治疗领域的影响是多方面的。 从临床角度来看， 原本期待通过该复方制剂获得更有效辅助治疗手段的患者和医生，不得不重新审视现有的治疗方案。这也可能导致部分患者在术后辅助治疗阶段的选择更加局限，增加了疾病复发的风险。 从科研角度而言， 它给肿瘤免疫治疗领域的研究敲响了警钟，提醒科研人员在开发新的免疫治疗药物和方案时，需要更加深入地了解肿瘤的生物学特性、免疫微环境以及药物的作用机制，以提高临床试验的成功率。同时，这也促使研究人员积极探索其他可能的治疗靶点和联合治疗方案，为黑色素瘤患者寻找新的希望。

结语：在挫折中坚守希望

PD-1+LAG-3复方制剂黑色素瘤辅助治疗III期研究的失败，虽然是一次沉重的打击，但它绝不是黑色素瘤治疗道路上的终点。医药研发本就是一场充满挑战的艰难征程，每一次的失败都如同黑夜中的暴风雨，虽然会暂时让我们迷失方向，但也能洗涤我们的认知，让我们更加清醒地认识到问题所在，为未来的成功积累经验。

BMS公司Opdualag全球项目负责人、副总裁JeffreyWalch博士表示：“我们对RELATIVITY-098研究结果感到失望，辅助治疗中的LAG-3抑制未能带来与晚期黑色素瘤相同的疗效改善。然而，Opdualag仍然是不可切除或转移性黑色素瘤一线治疗的标准方案，我们将继续探索其在包括非小细胞肺癌在内的各种肿瘤类型中的潜力。”可见虽然这次研究失败了，但科研人员并没有放弃，他们将继续努力探索新的治疗方法和方案，为黑色素瘤患者寻找新的希望之光。

参考资料：

[1]BMS官网. BMS Announces RELATIVITY-098 Study of Opdualag (nivolumab and relatlimab-rmbw) Did Not Meet the Primary Endpoint in Adjuvant Melanoma [EB/OL]. [2024-02-13]. https://www.bms.com/news-and-insights/press-releases/2024/bms-announces-relativity-098-study-of-opdualag-nivolumab-and-relatlimab-rmbw-did-not-meet-the-primary-endpoint-in-adjuvant-melanoma.html.

[2]黑色素瘤诊疗指南（2023 年版）[J]. 中华肿瘤杂志，2023,45 (06):550-567.

[3]Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy [J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12 (4): 252-264.

[4]Wang Y, Teng MW, Mok TS, et al. LAG-3, TIM-3, and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation [J]. Immunity, 2020, 52 (4): 596-612.

[5]Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma [J]. N Engl J Med, 2017, 377 (14): 1345-1356.

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