夏老师在PubMed上冲浪的时候，就看到了这么一篇文章，讲的是巨噬细胞中的代谢，影响下游细胞因子激活。这篇是北京协和医学院曹雪涛课题组，发表在25.5分的Cell子刊Immunity上的。看标题就知道，这里涉及的是免疫细胞中比较关键的信号通路JAK-STAT信号通路（这个信号通路其实是涉及面比较广的，在巨噬细胞和很多免疫反应中，JAK-STAT都有不可或缺的作用，不熟悉的话，就去看看《信号通路是什么鬼？》系列） ：
这篇文章摘要中可以看到，他们做的是自身免疫系统疾病，比如SLE（系统性红斑狼疮），这样的疾病中免疫细胞的激活就很关键。而在这个过程中，细胞代谢产物到底起到了什么样的作用呢？他们发现有这么一个代谢产物——精胺，是可以影响IFN激活的JAK-STAT信号通路的：
他们是怎么做的呢？首先是分析了IFN激活以及VSV（水疱性口炎病毒）处理后的巨噬细胞，产生了什么样的代谢变化。他们在这里筛选的是抑制IFN的代谢产物，所以他们分析了IFNβ处理后的准靶向代谢组学，分析刺激后降低的代谢产物。同时分析了VSV刺激后的非靶向代谢组学，找到了与IFN-I相关的代谢产物，这两组的交集里面就有精胺。然后他们使用了ISRE（IFN刺激的反应元件）报告细胞系中，进行了验证，发现精胺的确有抑制IFN激活细胞因子产生的功能：
那要是熟悉JAK-STAT信号通路的话，就知道，其实这个信号通路是可以被很多类似IFN激活的（通过细胞因子和受体的激活，招募JAK到膜受体附近，并磷酸化激活JAK，然后激活下游的STAT形成二聚体，入核继续激活下游细胞因子转录，不熟悉的话，可以看看《信号通路是什么鬼？》系列）：
于是他们就分别使用了IFN-I、IFNγ、IL2和IL6，来激活JAK-STAT信号通路，然后想看看精胺到底是影响那个关键因素，导致下游的转录被抑制的（这里其实就是类似柯霍氏法则的验证，以此来确定精胺的具体功能的，不清楚柯霍氏法则的话，可以看看《轻松的文献导读》）。结果发现精胺可以阻碍IFN-I、IFNγ、IL2和IL6对于JAK-STAT信号通路的激活：
那也就是说很可能精胺起到作用的关键节点，并不在于细胞因子和受体的结合，而是在JAK-STAT信号通路更下游一些的环节。于是他们假设进行了迭代，他们假设精胺能阻止IFN受体与JAK的结合。结果发现，的确精胺能阻止IFNAR2和JAK1的结合。但这并不能完全说明问题，于是他们又做了精胺对于JAK1与IL6R（Gp130）的结合，结果一致。精胺可以阻止JAK与细胞因子受体的结合，从而阻断JAK-STAT信号通路：
接着他们分析了精胺与JAK的分子对接情况，找出了可能的二者的结合位点。然后，对于这个位点进行了突变。结果发现，突变后的JAK1不再受到精胺影响，可以与IFNAR2相互结合了（这里的突变可以很好地解决肯定后件逻辑谬误，使得整个文章的逻辑验证更加严谨，当然如果在后期加上突变后下游信号通路及表型的影响可能更好。不清楚肯定后件逻辑谬误的话，可以看看《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列）。那么既然精胺可以在巨噬细胞中，抑制IFN激活的JAK-STAT信号通路，那么精胺的代谢其实也是比较关键的因素：
于是他们挑选了几个精胺代谢的关键限速酶，进行了抑制或缺失（这其实也是柯霍氏法则的验证，通过这样的验证，确定精胺是具体通过哪种途径代谢产生的，不清楚柯霍氏法则的话，可以去看看《轻松的文献导读》和《列文虎克读文献》），结果发现精胺代谢的紊乱，会造成IFN对于JAK-STAT信号通路的影响。这个时候恢复精胺的浓度，可以使得的JAK-STAT信号通路进一步被抑制：
精胺的代谢途径对于IFN激活JAK-STAT信号通路这么关键，于是他们就分析了SLE患者体内的精胺代谢情况，结果发现SLE患者多胺代谢途径的整体激活。精胺浓度低的SLE患者的PBMC（外周血单核细胞）显示出增强的IFNα和IL4反应。这也就是说，精胺可能是抑制SLE患者的PBMC中IFN-I信号激活的关键：
于是，他们假设精胺是一种可以抑制自身免疫疾病中，炎症激活的关键性代谢产物。并进行了SLE小鼠的体内实验验证，结果发现精胺可以抑制体内IFNα反应，并减轻小鼠SLE模型中的皮肤病变。而给模型小鼠使用精胺及其衍生物SD1，可减弱SLE小鼠的自身免疫发病机制：
最后就形成了这样的示意图，精胺结合JAK1的结构域，导致JAK1无法受到细胞因子及受体的激活，从而阻断了JAK-STAT信号通路，阻遏了下游细胞因子的表达：
这篇文章做得还是挺有意思的，从代谢差异中找到了精胺。然后，通过精胺能阻碍大多数激活JAK-STAT信号通路的细胞因子，预测精胺可能是通过阻止细胞因子受体与JAK的结合，阻碍了JAK-STAT信号通路（大家要是熟悉JAK-STAT信号通路的话，应该看这篇文章的时候是比较顺畅的，应该能对JAK的激活又一个大致的印象，不熟悉JAK-STAT信号通路的话，可以回去看看《信号通路是什么鬼？》系列复习下），并且进行了验证。然后在衍生到精胺的代谢途径，对于IFN诱导的JAK-STAT信号通路的影响。最后分析了精胺在SLE这类自身免疫疾病中的表达，并验证了其潜在的治疗作用。这篇文章还是挺有意思的，有一种抽丝剥茧的感觉，各项验证基本上也做得挺细致。其实如果在里面加一个对于SLE小鼠的JAK1上精胺结构域的突变，来进行进一步的表型分析，可能会更好。还有就是如果能用精胺的拮抗剂，来分析精胺代谢异常增多后的IFN对于JAK-STAT的抑制影响，会不会更好呢？（仅供讨论哈）好了，今天就先策到这里吧，有兴趣可以看看这篇文章，祝你们心明眼亮。
喜欢夏老师讲文献的话，可以点点星标，点点赞，点点“在看”，多分享多转发。
公众号回复“公克”，没事可以翻翻精华帖，里面有不少宝藏工具，当作是科研过程中的一种调剂也是不错的选择哦，科研并不一定要这么无聊又尴尬：
目前夏老师已正式出版10本书，想要的可直接点以下微店小程序直接购买：
