治疗勃起功能障碍，再发顶刊AM！

线粒体及其自噬

线粒体是真核细胞中至关重要的细胞器。它们是细胞中的主要能量发生器，提供所需的大部分能量，并通过多种途径调节细胞代谢和细胞周期。因此，线粒体对于维持细胞稳态和确保正常的细胞功能是不可或缺的。在体内稳态变化期间，线粒体功能变得异常，会导致氧化还原反应产生的电子异常转移到超氧化物（O₂^•−）、H₂O₂或其中间体，进而产生大量活性氧（ROS）。ROS水平的升高进一步促进了这一过程，最终导致细胞死亡。目前可用的抗氧化剂可以暂时清除ROS，但不能阻止其产生，严重限制了它们在实现组织修复方面的临床疗效。线粒体自噬是对过量或受损线粒体的选择性降解，在调节线粒体数量和维持细胞内正常线粒体功能方面起着至关重要的作用。然而，调节自噬需要严格控制治疗强度和治疗窗口。

在另一方面压电纳米材料治疗疾病的能力引起了研究人员越来越多的关注，因为它们能够通过在生理环境中产生电信号直接作用于生物组织。压电纳米材料通过内吞途径进入细胞。内化纳米粒子（NP）通常被转运到内体/溶酶体，从中逃逸并随后靶向细胞内位点。溶酶体是有效靶向细胞内线粒体的关键屏障。因此，使用靶向线粒体的压电NP是从源头消除ROS的一种有前景的策略。勃起功能障碍（ED）是糖尿病的常见并发症，与糖尿病患者的生活质量下降有关；此外，发病年龄越早，病情越严重。然而，目前还缺乏有效的治疗方法。尽管糖尿病相关ED的病因是多因素的，但高血糖会促进异常线粒体产生的过量ROS介导的氧化应激，这在损害内皮和海绵体平滑肌反应性方面起着主导作用。此外，除了对海绵体造成直接损伤外，高血糖还可能通过血管生成和血管生成损害血管修复。因此，诱导异常线粒体的自我清除、减轻氧化应激和降低葡萄糖水平是克服高血糖和血管损伤恶性循环以及治疗糖尿病相关ED的有效方法。

通过自噬调节治疗勃起功能障碍

为此，华南理工大学施雪涛教授等人开发了一种靶向线粒体的压电协同载药纳米系统（BaTCG nanosystem）。BaCCG纳米系统通过三苯基膦修饰可递送到线粒体，并在超声波的刺激下产生电流，从而促进线粒体自噬并恢复线粒体稳态。在糖尿病相关勃起功能障碍（ED）模型中，BaTCG纳米系统通过压电效应诱导的电流，不仅促进了有丝分裂吞噬从而减少了ROS的产生，而且释放了长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），有效降低了血糖水平和线粒体损伤。该纳米系统的每个组件都可以单独或协同工作，从而促进海绵体修复和恢复勃起功能。总之，这些发现为糖尿病相关ED提供了一种新的治疗策略，并为用功能化纳米颗粒调节自噬治疗糖尿病相关疾病提供了靶点。相关工作以“A Mitochondrion-Targeting Piezoelectric Nanosystem for the Treatment of Erectile Dysfunction via Autophagy Regulation”为题发表在Advanced Materials。

【文章要点】

一、BaTCG的制备表征

为了提供一种诱导有丝分裂和降低葡萄糖水平以治疗ED的新策略，作者开发了一种靶向线粒体的协同负载GLP-1RA压电纳米系统。压电纳米体系是通过逐步过程制备的，首先对压电钛酸钡（BaTiO₃ NP）通过硅烷偶联剂（ATPES）胺化，再用（3-羧丙基）溴化三苯基鏻（TPP）和羧甲基-β-环糊精钠盐（β-CD）对BaTiO₃ NP进行接枝以实现表面涂层，并将GLP-1RA加载到β-CD上（图1）。GLP-1RA的作用机制与胰岛素不同，其以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌；因此，与胰岛素治疗相比，GLP-1Ras的使用可以降低低血糖的风险。此外，研究表明，GLP-1RA可以发挥抗炎作用，降低与2型糖尿病相关的心血管风险。

图1 BaTCG的合成

二、材料性能及作用机制

该研究证明了BaTCG可以在超声刺激下产生直流电，这与它们的压电特性是一致的。因此，BaTCG通过压电效应产生的电子可以消耗线粒体外膜上的H⁺，破坏线粒体基质中的H⁺供应。这种破坏导致线粒体膜电位崩溃并诱导线粒体自噬。此外，BaTCG纳米系统可以释放长效的GLP-1RAs，直接与胰岛β细胞表面的GLP-1受体结合，增加细胞内胰岛素储存颗粒的分泌，促进胰岛素释放（图2）。

图2 BaTCG的治疗机制

三、治疗性能

动物实验显示，在糖尿病相关ED模型中，BaTCG释放的GLP-1RA对葡萄糖水平的调节增强了BaTCG对细胞的保护作用，减少了细胞凋亡，并促进了海绵体组织的修复。总之，作者验证了BaTCG纳米系统在促进有丝分裂和GLP-1RA在降低葡萄糖水平方面的协同作用，证实了潜在的机制，并表明BaTCG纳系统可以促进海绵体的修复和勃起功能的恢复（图3）。

图3 BaTCG的活体治疗表现

【结论与展望】

在这项研究中，作者开发了一种新型的压电纳米系统，能够靶向线粒体并释放GLP-1RA。这种超声辅助的BaTCG纳米系统有效地靶向线粒体，并在超声刺激下产生促进线粒体自噬的电流。此外，BaTCG释放的GLP-1RA协同促进葡萄糖调节，从而增强NP的保护作用并减少细胞凋亡。BaTCG纳米系统在促进海绵体修复和恢复勃起功能和生育能力方面的功效得到了证实。综上所述，该研究结果证明了上述压电纳米系统作为ED新型治疗策略的有效性，并为治疗糖尿病相关疾病提供了一种有前景的方法。