中国科大张海军课题组JACS：模块化合成官能化氧杂环丁烷作为苯甲酰生物电子等排体

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-06-27 11:14

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导语

羰基官能团经常出现在批准上市的药物分子中，2022年零售额排名前200的小分子药物中约有170种含有各种羰基官能团，如酰胺、羧酸、酯、酮等。 3,3-二取代氧杂环丁烷作为羰基的生物电子等排体，与羰基具有类似的偶极、空间取向和氢键性质。此外，这种等排体替代已表现出具有改善代谢稳定性、增加水溶性和三维性以及降低亲脂性的潜力。然而，官能化3-芳基氧杂环丁烷作为苯甲酰的一类重要的生物电子等排体，目前的合成方法面临起始原料昂贵、偶联对象有限以及适用性窄等问题。因此，开发一种更通用有效的方法来获得这些宝贵的生物电子等排体具有重要意义。

近日， 中国科学技术大学张海军课题组 受Schmidt糖基化反应启发，开发了一种新型氧杂环丁基化试剂，氧杂环丁基三氯乙酰亚胺酯 (oxetanyl trichloroacetimidates, OTAs)，可用于官能化3-芳基氧杂环丁烷的模块化构建。该试剂经过简洁的两步反应和一次纯化即可制备。在温和的活化条件下，OTAs能够与多种亲核试剂直接偶联，还可用于复杂分子的后期官能化。此外，作者还利用他们开发的方法实现了9个生物活性分子的氧杂环丁烷类似物的快速合成。进一步的Hammett方程分析和底物对比试验表明，氧杂环丁烷环中的氧原子在稳定碳正离子中间体方面起到了关键作用。这一成果发表在 J. Am. Chem. Soc. （DOI: 10.1021/jacs.4c04504）上（图1）。

图1：氧杂环丁基三氯乙酰亚胺酯用于合成功能化氧杂环丁烷（来源： J. Am. Chem. Soc. ）

成果

在条件优化过程中，研究团队首先选择了OTA 18 和苯胺 19 作为模型底物（见表1）。结果表明，布朗斯特酸无法有效催化该反应，只有TfOH能以微量的产率生成目标产物 20 （Entry 1和2）。随后，作者将目光转向了路易斯酸。在筛选的多种路易斯酸中，Cu(OTf) ₂ 被证明是最佳选择，室温下即可实现35%的转化率和28%的产率（Entry 3-6）。令人欣喜的是，将反应温度稍微提高至35°C，转化率可达100%，产率为78%（Entry 7）。控制实验表明Cu(OTf) ₂ 起到关键的活化作用（Entry 8）。

表1：条件优化研究（来源： J. Am. Chem. Soc. ）

随后，研究团队对底物范围进行了详尽考察，首先测试了一系列不同的OTAs （图2A ）。结果显示，苯环上的多种取代基均能兼容，包括卤代物、甲基、苯基、三氟甲氧基、乙酰胺基、硼酸酯、甲氧基和三氟甲基（ 20-33 ）。其次，研究还考察了不同的亲核试剂，如苯胺、苯酚、脂肪醇、吡唑、硫酚、吲哚和呋喃，这些试剂均能有效地参与反应（见图2B-E）。

图2：底物范围（来源： J. Am. Chem. Soc. ）

复杂分子的后期功能化（图3A）以及生物活性分子和上市药物的氧杂环丁烷类似物的快速合成（图3B-D）证明了该方法的实用性。

图3：合成应用（来源： J. Am. Chem. Soc. ）

此外，Hammett方程分析和底物对比试验表明，氧杂环丁烷环中的氧原子在稳定碳正离子中间体方面起到了关键作用（图 4）。

图4：机理实验（来源： J. Am. Chem. Soc. ）

综上所述，作者基于新型氧杂环丁基化试剂平台，发展了一种简便且模块化的方法来获取3-芳基氧杂环丁烷化合物。这些氧杂环丁烷化试剂可以与多种亲核试剂直接偶联。通过对复杂分子的后期官能化和生物活性分子氧杂环丁烷类似物的快速合成，展示了该方法的实用性。初步的机理实验表明，氧杂环中的氧原子可能为产生的碳正离子中间体提供了额外的稳定作用。这些尚未充分探索的官能化氧杂环丁烷作为苯甲酰的生物电子等排体，有望为药物化学家带来新的机遇。

该研究工作得到了国家自然科学基金委和中国科学技术大学的资助。

导师简介：

张海军 ，中国科学技术大学化学与材料科学学院，独立课题组组长（PI），博士生导师。获得国家海外高层次青年人才和中国科学院人才项目资助。2014年本科毕业于中国科学技术大学化学系，指导老师麻生明院士（所系结合培养）。同年9月加入中国科学院上海有机化学研究所殷亮研究员课题组，从事铜催化的不对称反应研究，并于2019年获得理学博士学位。同年11月加入美国Scripps研究所Phil S. Baran教授课题组开展博士后工作，主要研究方向为有机电合成和核苷酸生物电子等排体合成。于2023年7月在中国科学技术大学开展独立研究工作。

中国科大张海军课题组JACS：模块化合成官能化氧杂环丁烷作为苯甲酰生物电子等排体

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