胸主动脉瘤和腹主动脉瘤给成年人带来了很大的死亡风险，但其许多潜在因素仍未确定。
2025年1月22日，复旦大学张炜佳、Zhu Kai共同通讯在
Nature Cardiovascular Research
在线发表题为“
Mitochondrial NAD
+
deficiency in vascular smooth muscle impairs collagen III turnover to trigger thoracic and abdominal aortic aneurysm
”的研究论文
，
该研
究
确定了线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)⁺)缺乏是主动脉瘤发展的一个原因
。
该研究对150例外科主动脉标本的多组学分析表明，在人类胸主动脉瘤中，NAD
+
补救和线粒体转运受损，
NAD
+
转运蛋白SLC25A51的表达与疾病严重程度和术后进展呈负相关。基于全基因组基因的关联分析进一步将SLC25A51的低表达与主动脉瘤和夹层的风险联系起来。在小鼠模型中，平滑肌特异性敲除
Nampt、Nmnat1、Nmnat3、Slc25a51、Nadk2
和
Aldh18a1
(参与
NAD
+
补救和转运的基因)诱导主动脉瘤，其中
Slc25a51
缺失产生最严重的影响。利用这些模型，研究人员提出了一种可能解释该疾病发病机理的机制:主动脉中层基质更新过程中III型前胶原的产生对脯氨酸(胶原的一种必需氨基酸成分)有很高的需求。
由NAD⁺补救和转运调节的线粒体NAD⁺池的缺陷，阻碍了线粒体中脯氨酸的生物合成，导致胸主动脉瘤和腹主动脉瘤。
此外，
2025年1月14日，复旦大学张炜佳团队在
Nature Cardiovascular Research
在线发表题为“
Correcting mitochondrial loss mitigates NOTCH1-related aortopathy in mice
”的研究论文
，
该研
究发现
纠正线粒体丢失能够减轻小鼠
NOTCH1
相关的主动脉病变
。
研究人员证明SMC特异性
Notch1
敲除小鼠出现主动脉病变，包括硬化、扩张和局灶性夹层。这些变化伴随着
MFN1/2
和TFAM表达的减少，反映了在人类患者中的发现。
Mfn1
和/或
Mfn2
基因的SMC特异性缺失重现了在
Notch1
缺陷小鼠中观察到的主动脉病变。旨在增加线粒体DNA拷贝数的预防或治疗方法，无论是通过AAV介导的
Mfn1/2
的过表达，还是用有丝分裂融合激活剂teriflunomide或leflunomide口服治疗，都有助于减轻或减缓SMC-
NOTCH1
-
/-
小鼠主动脉病变的进展。
该
研究中提出的旨在纠正线粒体丢失的干预策略，显示了缓解与Notch信号失活相关的主动脉病变进展的巨大希望，特别是当结合新生儿和高危人群的筛查时。
血管细胞外基质(ECM)成分的退行性改变与各种不利条件的进展有关，如动脉硬化和扩张。一个威胁生命的例子是主动脉疾病，特别是主动脉瘤和主动脉夹层(AAD)，其特征是胶原蛋白和弹性纤维的分解以及主动脉中膜平滑肌细胞(SMCs)的损失。一旦主动脉的动脉瘤扩张达到一定的阈值，主动脉壁可能会塌陷和破裂，导致极高的死亡率。
目前，血压的药物控制可适度改善预后，而较大主动脉瘤的治疗完全依赖于预防性手术修复，以避免可能的灾难性并发症。在过去的二十年里，在理解遗传学和发病机理、细胞机制、疾病模型和治疗靶点方面取得了显著的进展。
主动脉疾病表现出显著的遗传性，其遗传病因学被分类为影响SMC收缩元件、转化生长因子(TGF)-β信号传导、ECM稳态、脂质代谢、炎症和其他相关途径的功能失调。
从机械生物学的角度来看，主动脉基质和主动脉壁
失调
的机械性衰竭起着重要作用。
目前的认识认为，主动脉的扩张和最终破裂与胶原纤维的产生和降解之间的局部失衡密切相关。遗传上，COL3A1、PLOD1、LOX和BGN的变异会影响胶原的合成、羟基化或原纤维形成，使个体易患严重的主动脉病变。
另一方面，通过调节前胶原和ECM降解酶的表达，SMC收缩元件和TGF-β信号的破坏也至少部分地参与了胶原的产生和降解。
机理模式图（图源自
Nature Cardiovascular Research
）
尽管有这些遗传学见解，在大多数主动脉疾病中并没有检测到罕见的致病性编码变异。最近，全基因组研究将某些主动脉疾病风险与高频常见遗传变异联系起来，强调了该疾病更复杂的起源。然而，相当大比例的病因仍然是谜或等待验证。
该研究强调了SLC25A51在维持主动脉壁稳态中的关键作用，阐明了其对主动脉疾病的诊断和治疗潜力。未来的研究需要探索影响SLC25A51表达的上游调控机制，这将增强我们对潜在机制的理解。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s44161-024-00606-w
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