ASCO期间的IO临床杂谈

六月的第一个周末，芝加哥草长莺飞。在一望无际的密执安湖边上，两个盛会同时登场了：在美式橄榄球芝加哥熊队的大本营-Soldier Field露脸的是：爱尔兰乐队-U2的“The Joshua Tree" 全球巡回演唱会；在Soldier Field南面的McCormick Place-北美最大的会议中心揭幕的是: ASCO 2017 年年会。白天，近4万名医学界、制药界、花儿街的才俊们在同一roof 下畅谈肿瘤新药临床研发和未来治疗策略； 夜晚，U2的歌声穿透橄榄球场，惊醒了Field 博物馆的恐龙（化石），搅动了Shed水族馆的游鱼大虾和whale，飘到了灿烂星河映照下的天文馆。这是芝城最惊艳的时刻，纽约不要牛，洛城别太拽，这时候它们在米国城市里的impact factor只能是老二和小三啦。只有俺大芝城，才能在六月的蓝天白云之下同时拥有ASCO跟U2。虽然我很喜欢很喜欢U2，很想实现在United Center和Soldier Field都看过U2音乐会的梦想，可是这次只能忍痛割爱了，我得全身心投入ASCO年会上。

为了它，俺每天早早起床，从俺乡下坐火车到Union Station，再穿过芝加哥河桥，轻轻滴给Willis Tower说声早安，来到W Hotel的门口，再跳上一辆会议的shuttle bus, 然后就到了McCormick大会场。到会场来干啥呢？解释起来一句话：如果你搞的东西要涉及到肿瘤药物的临床研发，至少是你的heart应该飘到芝城来。在这个I/O的时代里，这个大会所要揭示的是what are beyond/beside checkpoint inhibitors and how they can bring meaningful clinical benefits。

谈I/O临床，一定避开不了百时美施贵宝（BMS）、默沙东（美国默克，Merck，二战时美国把德国默克在美的财产没收后得来的）和罗氏/基因泰克。罗氏是肿瘤界当仁不让的肿瘤药老大， 去年25 billion的franchise, 远高于BMS的6.8 billion及默沙东的1.7 billion。但就I/O领域而言，罗氏只能远远地屈居老三。BMS当老大也有不少时间了，可默沙东紧追不舍，很有得陇望蜀的心态。过去的一年里施贵宝的Opdivo被默沙东的Keytruda死缠烂打又紧追不舍，在NSCLC一线三期试验一个闪失股市价值就丢了200亿美元。慧眼识珠赢得Medarex大小乔-MDX-1106 （Opdivo）和MDX-010 （Ipilimumab）的舵主Elliott Sigal因买Inhibitex的HCV新药失误而被迫在2013年卸甲，昙花一现的Francis Cuss因Opdivo在非小细胞肺癌一线天王山之役落败而黯然谢幕，Opdivo的历史上迎来了它的第三个CSO：麻州肺癌大仙-Thomas Lynch。据说Lynch是个非常顾家的人，他的爱好之一就是每周陪太太到Whole Foods （全食）买菜。突然有一天他对太太说：“亲爱的我以后不能陪你逛超市买菜了......我要当百时美的CSO啦......''。Lynch应是个特讲究风水的人，他可能梦游三星堆博物馆看到了青铜神树的通灵之处，于是在ASCO会场上开始施法。在Hall A里，是各路豪杰纷纷摆摊斗法及展示poster的地方，人流量巨大。走进那展厅正中，一眼就望到施贵宝立起根擎天巨柱，昭示是“I”；柱子上套了个飞碟模样的东西，估计便是“O”了。感情这I/O宇宙的中心全被施贵宝给占了，基因泰克和默沙东没挤赢只好一前一后布阵。这摊位的风水没得挑。我赶紧象朝圣般围着它转了3圈，图个吉利。Lynch一上台，首先在Fortune上总结BMS虽在NSCLC一线三期试验上玩儿砸了，但凭借雄厚的I/O pipeline和ORR天下无敌的Opdivo/Yervoy组合（当然O/Y组合毒性也无敌啦），上台就有底气滴说这个世界谁怕谁啊？除了ASCO上大摆通天风水阵外，BMS也静悄悄的在临床上迈大步，已把Opdivo的肝细胞癌（HCC）二线、结肠癌dMMR/MSI-h二线还有胃癌三线都报BLA了；而且HCC一线data（包括中国）也会在7月成熟。这确实是I/O之鹿死谁手已有所知。在ASCO上BMS又祭出Nivo/GITR agonist抗体，Nivo/anti-Lag-3抗体数据的teaser，显示自己pipeline好、招数多。针对折戟肺癌一线，Lynch也表示BMS从今以后要痛改前非，好好研究translational medicine（转化医学），再也不想因企图winner takes all的享福而重蹈覆辙。的确，在GITR及Lag-3抗体的试验中， 早期的biomarker研究已被纳入临床开发计划。

默沙东这几年的临床项目，三个字概括：太顺了！默沙东本来不是一家有肿瘤产品的公司。在2009年买了先灵葆雅后有了治疗glioblastoma的temodar，才稍微有了点像样的肿瘤项目。靠着先灵葆雅角落里不起眼的Schxxxxxx，完成了华丽的肿瘤power house的蜕变。默沙东的临床战略简直就是短道速滑里的“弯道超速”的翻版。Keytruda的第一个适应症， 也是FDA批的第一个PD-1抗体，是Yervoy治疗后进展的转移性黑素瘤；Keytruda的第二个适应症，是NSCLC二线的高PD-L1表达的病人。虽然BMS很快在非小细胞肺癌二线拿到了基本通吃的二线label，但这也让BMS过分轻敌，助长了其“通吃”的毛病/优点。在Keytruda/化疗拿到非小细胞肺癌一线广谱label后，默沙东在US肺癌治疗领域牢牢地建立了江湖老大的地位。五月，它的又一精确医学的策略摘到了果子，拿下了世界上第一个不分肿瘤组织学类型的分子机理适应症：deficiency in mismatch repair/microsatellite instability。默沙东没有其它late stage的I/O molecule, 但它把Keytruda这独门武器练得是尽善尽美。至于其combination strategy， 主要都押宝在跟Incyte 合作上的IDO inhibitor （IDOi）上了。

FDA肿瘤老大Puzar曾说过I/O的顶峰，可能就是PD1/CTLA4 双抑制导致的最大限度抗肿瘤T细胞的激活，这个combo治疗上的ORR也许就是这个领域的roof，没法逾越。这话是非常有免疫依据的：CTLA4是系统性的抑制T细胞最初激活的第一道闸门， PD1则是减低有特异免疫功能的effector T cell的第二个刹车，两者是掌控tolerance 和exhaustion的drivers。虽然在免疫进化过程中有很多平行的免疫抑制机制及激活机制被自然选择下来了，但它们在I/O中扮演什么样的角色，尤其是在人身上还没个定数。当然不相信Puzar这话的也挺多的，ASCO大会在6月5日有个session就是专门讨论针对这些全新免疫检查点靶点的临床一期试验。这些data争奇斗艳，研发这些靶点药物的公司也试图让人相信“This is the One”。这些数据包括了Opdivo/anti-CD27 agonist抗体（Varlilumab， Celldex)，Epacadostat (IDO inhibitor, Incyte)/pembrolizumab combo，adenosine A2aR inhibitor (CPI-444， Corvus),  arginase inhibitor (CB-1158, Calithera), EMD Serono的PD-L1 Fab/TGFbeta trap (M7824, 一种双靶点融合蛋白）。 花街最 hype的，当是Incyte的IDO inhibitor-Epacadostat。在Newlink的IDO inhibitor (GDC-0919, navoximod) /Genentech的aterolizumab奋死疆场之后（data不咋地），这个IDOi不知肩负了多少希望（压了多少钞票）。在Epacadostat/nivolumab的1/2期ECHO-204试验中， 在未治疗的转移性黑素瘤中ORR达到了63%，在一二线治疗过的头颈部鳞状上皮癌ORR是23%。在Epacadostat/Keytruda的ECH-202临床1/2期试验NSCLC cohort中， ORR是35% （N=40）。然而业界对Incyte的肺癌data反应激烈，原因是有3个应该可以评估疗效的病人并没有被包括到疗效分析中。早期试验本来样本就小，Incyte这么干总有落人口实的嫌疑。这个combo是不是能在efficacy上比肩PD1/CTLA4双抑制还很难说。其它的几个molecules，或多或少有一些modest的抗肿瘤反应，可是丝毫还没能看出有惊艳一枪或在I/O界铸成大器的感觉。也许我们要耐心等到大规模一些的临床试验才知道。Merck KGaA（德国默克，美国默沙东的爹）的M7824能同时block PD-L1和TGFbeta两条通路，设想有趣，数据一般般。同样如此， 在其它的session上，另外一些免疫检查点的药物或多或少也露了脸。在早期的临床一期试验中，AE profile都还过得去。总得说来这些小朋友表现中规中矩，看不出谁最有潜力。

这么多新的免疫靶点分子让人看得眼花撩乱，每个公司都把它打扮得风流倜傥花枝招展还带朦胧的美感。怎样选美，怎样在临床研发中作出go/no go决定是一个tough call。有一种意见是介于anti-PD1/L1的使用越来越广泛，尝试新的免疫靶点combo应在anti-PD-1/L1 refractory的病人或适应症上。Set the bar high， ORR不到20-30% range或以上就没有什么临床development的价值了。

在ASCO期间，俺的激情就像刚打过鸡血一样兴奋（鸡血疗法在俺还是孩子的时候可是风靡大江南北），一高兴还在WeChat上写了那么一个段子。正在沾沾自喜滴接受不少朋友圈点赞的时候，AZ注册部的大牛爱总向云一般地给我几句：不要一整天一整天的大谈IOIOIOIO（象两人亲热时发出的声音......以下省略若干字）， 还是要谈谈TKi， PARPi什么的。是啊， 在大家把眼光都放在IO大分子上。TKi （T790M mutation）和PARPi （BRCA1/2 mutation)引领的分子突变型癌症的靶向治疗，正在把precision medicine和PFS时间推向新的高度。我自感在TKi方面造诣浅薄，还是留到以后学习过再神侃。在PARPi上， AZ的olaparib, Clovis 的rucaparib, Tesoro的niraparib先后在不同的卵巢癌适应症上获批。如今在PFS上， AZ的olaparib单药就可以在Her2 阴性的转移性乳腺癌BRCA基因突变的病人上beat 化疗。那么PARPi有没有跟Checkpoint inhibitor combo的价值呢？我想会有人去尝试的。

人类在进化选择的过程中，在不断与外界微生物做斗争抗感染的过程中进化出了免疫系统。在清除有害感染的同时也被选择作为一些微生物的宿主， 例如和肠道菌群和平共处，从而达到immune tolerance的和平境界。我参加过风湿病的年会，inflammatory bowel diseases的年会。这些自身免疫性疾病， 或多或少跟肠道菌落的健康有关系。现在看来，肠道菌落的健康也波及肿瘤免疫治疗的效果。一句话：免疫治疗肿瘤前如果先用过抗生素，这些病人的最终治疗效果就可能赶不上没用过抗生素的病人；同样， 对免疫治疗反应好的肿瘤病人和反映欠佳的病人相比，他们的肠道菌群构成是完全不一样的。 有试验已开始粪口移植，试图通过调节肠道菌群来正面影响免疫抗瘤。看来以后要想避免吃粑粑屎， exercise well， eat good and do not forget your yogurt是保持免疫基线稳定的重要保证啊。

周一（6/5）的晚上结束当天的session后，我乘红线来到芝加哥Cubs的棒球场外的一个酒吧-Wrigley View Rooftop，在那里和一些ASCO同仁们一边看Cubs对Marlins的比赛一边喝啤酒聊天。在这个I/O的新时代，我们能做些什么呢？一口啤酒下肚，看来我们首先得拥抱个性化医疗（personalized medicine）-把你的基因都给sequenced再等着用，省了以后做检查了。第二口啤酒下肚，我们其次得找predictive的biomarker。单个的biomarker， 像PD-L1 IHC什么的 ，在不同适应症上表现根本不一致。从big data derived复合型的biomarker， 像composite score什么的， 以后也许会大行其道。第三口啤酒下肚，再有就是有了巨量的data，这时候对生物信息学和统计算法的高要求就出来了。Genome wide based data processing， machining learning algorithm等要求会愈加明显。第一杯啤酒喝完，最后就是algorithm把你归类了，再给你match making a drug。

第二杯啤酒下肚，Cubs已经是1:3落后于Marlins。一场比赛，总归有胜有负，完全get平局还是少的。那么，anti-PD-1和anti-PD-L1有没有强弱之分？虽然现有的data还不够一个robust的meta-analysis， 但opdivo、keytruda、tecentriq的数据已可以用来初步比较一下。这次会议的政治正确的结论还是三者大同小异，疗效不分高下。然而， 当我们仔细研究最早BMS发表的两篇有关 checkpoint inhibitor的NEJM文章来看，在phase 1a肿瘤setting的情况下，同一个公司ran trials的情况下，anti-PD-1 （MDX1106， opdivo）的抗肿瘤活性比要MDX-1105（anti-PD-L1）高一点，相关的药物不良事件也多一点。比较provocative的comments，来自于Regeneron的Israel Levy。Levy是checkpoint inhibitor临床界的老前辈，他在Medarex/BMS期间ran了第一个anti-PD-1 in human （ HCV 病人）。他的comments （One of the biggest lessons is that PD-1 is a significantly better pathway to follow than PD-L1)肯定会激起惊涛骇浪。不过， Roche最近的膀胱癌三期失败和默沙东三期成功似乎也间接应证了这个观点。三杯啤酒下肚，几个homerun，我斗胆猜猜以Regeneron当年敢做eyelea. vs. Lucentis 头对头试验证明eyelea确实比lucentis好一点的脾气， Regeneron/Sanofi是完全可能用他们的PD-1抗体在同一个适应症上找aterolizumab对阵。捏aterolizumab这个可能的软柿子可比捏AZ的或Merck KGaA的anti-PD-L1强多了。这可是I/O史上扬名天下的“华山论剑”啊。估计Regeneron/Sanofi的大营里，信心、智慧和hormone爆棚 （别忘了Sanofi的CSO是华人免疫大师-Yongjun Liu)。

ASCO年会优雅滴谢幕。在昨晚疲惫归家的路上，看见一位漂亮的 lady，买了一盒food，递给了街头呆坐的流浪汉；在Union Station的咖啡shop里，一位黑人小伙儿对我说：“（your caffeine is）on me”。在U2 的《The Joshua Tree》专辑里，我最喜欢的就是那首“with or without you".  尘埃总会落定，但是有幸经历这个IO新时代，那就是“with you”了。这就最好不过。

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