为化疗药物装上导航系统提高靶向性是个历史悠久的工程，从早期的各种纳米递送技术、小分子偶联药物到近些年的ADC、PDC、和细胞递送，都是为了让六亲不认的化疗药物尽可能多地在肿瘤组织释放。这个庞大工程虽然也上市了一些药物、包括一些重磅药物，但总的来说没有显著提高化疗的治疗窗口。今天谈一下靶向递送这个总体策略的主要技术障碍。
无论你用什么方法把毒素递送到肿瘤组织，毒素必须在肿瘤停留足够长时间以完成杀伤任务。但小分子毒素通常在组织扩散很快，分子量增加扩散速度放慢但进入细胞能力也下降。在肿瘤停留时间长只是必要条件，要想实现扩大治疗窗口这个初心使命毒素还必须有较强旁观者杀伤活性。这要求毒素一要能高效进出细胞连续作案、二要能在肿瘤组织间隙有效扩散。如果相对于扩散速度进入细胞速度太慢则毒素只是到肿瘤组织一游后回到血液、不能完成有效杀伤；如果毒素进入细胞太快则会被毒素释放细胞附近的少数细胞独占，杀伤面积也受到限制。
局部释放毒素理论上能增加释放组织的药物浓度，通过局部给药实现更大治疗窗口已有临床实践、比如局麻药物。局麻药物有两个重要特征，一是通常会与血管加压药联用以降低局麻药的组织逃离。二是局麻药一般代谢稳定性较差，软药的设计概念就是从这来的。药物离开注射点后会被肝肾快速代谢消除，这是保证注射组织药物暴露超过系统暴露的一个关键条件。
ADC毒素虽然可以在肿瘤局部释放，但ADC毒素的设计却少有这两个方面考虑。多数ADC毒素是作为小分子单药使用的化疗药物，优化目标并不是为了实现最大局部疗效。极端情况如果系统消除速度远远慢于毒素逃离肿瘤组织速度，那么即使ADC完全在肿瘤释放毒素、毒素在肿瘤和血液的暴露水平也会很相近。这类似赚钱速度远慢于花钱速度，局部银行卡虽然不断有进账但很快会进入流通领域。
这不仅是个理论可能。下图是T-vc-MMAE ADC在接种HER2阳性N87肿瘤小鼠通过静脉、皮下、瘤内三种给药方式的游离MMAE（这里的free MMAE是指从ADC切割下的MMAE，而不是传统意义上没有与蛋白结合的MMAE）和偶联MMAE的血液AUC，尽管瘤内给药整体ADC肿瘤暴露高于血液、但毒素暴露两个组织几乎一样。
更令人不安的是留在肿瘤内的毒素水平，这直接与疗效相关。如下图所示，虽然ADC瘤内给药的偶联MMAE暴露水平高于静脉和皮下（定量是6倍于静脉）、但游离MMAE的AUC瘤内和静脉给药几乎一样，说明MMAE逃离肿瘤的速度很快。由此可以外推如果N87多表达6倍的HER2其实肿瘤MMAE暴露也未必增加，当然这里又有内吞和水解效率的干扰了。这也与瘤内注射小分子化疗药物通常难以长期停留在肿瘤组织的经验一致。
当然如果看绝对值肿瘤MMAE的水平还是远高于血液（400倍），但这里面可能有毒素在不同组织的蛋白结合率有差异、进入血液后被代谢消除等复杂因素的影响。小分子MMAE因为这些因素也会在肿瘤和一些正常组织蓄积，不代表真正起作用的非蛋白结合游离MMAE水平肿瘤和血液浓度有显著差异。
与毒素逃离释放组织速度相关的另一个现象可能是ADC某些特有毒性如眼毒性，当然现在还没有足够数据解构这个毒性。眼睛是人体重点保护单位，有多层穿透障碍如blood–aqueous barrier (BAB)和Blood-retinal barrier (BRB)。眼睛粘液素含量很高，限制药物分子的扩散。这些因素令药物从系统进入眼睛困难重重，常用的眼药水直接滴到眼睛里生物利用度也就5-10%。反过来如果ADC通过某些机制能够进到眼睛，那么从眼睛内部释放的毒素逃离眼睛难度也会较大，这可能是造成ADC独特眼毒性的一个因素。ADC不仅能进入眼睛、还可以进到中枢，更能肆无忌惮地大规模进到正常细胞，该去的肿瘤微环境它倒是为难了。
