北理工高宁/北大黄泽寰Angew：超分子调控液-液相分离

高分子科学前沿 · 公众号 · 化学 · 2025-02-15 07:49

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细胞内大量存在着由固有无序蛋白质（IDPs）通过液-液相分离（Liquid-Liquid Phase separation）形成的无膜细胞器，这些无膜细胞器在细胞的信号传导、基因表达等众多生命活动中发挥至关重要的作用。近十年来，尽管众多科研工作者开展了大量的相关研究，IDPs发生液-液相分离的分子机制尚未得到完全解析。主要原因有两点：一是IDPs本身序列结构的复杂性，二是IDPs时刻发生迅速构象变化，这使得通过实验手段测定液-液相分离的分子机制变得尤为困难。

近日， 北京理工大学高宁教授和北京大学黄泽寰研究员合作 ，通过提取IDPs的关键结构特征， 设计合成了一种具备发生液-液相分离能力的小分子 ： Nap-o-Nap 。如下图所示，该化合物由两个萘环和一个乙二醇衍生物连接而成，在生理条件下可以发生类似IDPs的液-液相分离。更为关键的是，该小分子的液-液相分离行为可以通过定量加入葫芦[7]脲和金刚烷铵盐酸盐来实现超分子可逆调控。相关工作以“Supramolecular Switching of Liquid-Liquid Phase Separation for Orchestrating Enzyme Kinetics”为题发表于《Angewandte Chemie International Edition》期刊。北京理工大学硕士研究生王德仪为本文第一作者，北京理工大学高宁教授和北京大学黄泽寰研究员为通讯作者。

图1. Nap-o-Nap 液-液相分离的超分子可逆调控。

Nap-o-Nap 液-液相分离的超分子可逆调控为定量分析相分离过程中的分子驱动力开辟了一条独特的途径。如下图所示，通过设计超分子调控的液-液相分离环路，实现了液-液相分离过程物理化学参数的定量测量（Δ S = 14.0 cal∙mol ^-1 ∙K ^-1 , Δ H = 2.1 kcal∙mol ^-1 ）。结果表明，液-液相分离是一个熵驱动过程，与常见的表面活性剂组装、油水分相的物理化学过程一致。

图2. 超分子调控的液-液相分离环路及相关参数的测量。

在此基础上，作者进一步通过液-液相分离对酶反应的灵活调控揭示其在细胞内发挥生理作用的分子机制。以酯酶（Lipase）为例，当底物与酶同时被富集到相分离液滴中时，酶反应速率迅速提升；超分子解离液滴后酶反应被抑制。相反，以半乳糖苷酶（ β -Galactosidase）为例，当底物与酶被相分离隔离时，酶反应被抑制，超分子解离相分离液滴则能重新激活酶反应。

这项工作从分子层次上增进了对IDPs液-液相分离行为的认识，不仅有助于揭示无膜细胞器的形成机制，同时为发展基于无膜细胞器的新型医疗策略和功能材料提供了重要支撑。