「​免疫治疗」说说 TMB 的前世今生

点击上方 “普瑞基准” 关注我们

上周的视频 （ 点击 蓝字 可以观看视频哦 ）清晰地演示了肿瘤免疫治疗的过程中体内免疫系统的变化，我们也看到肿瘤标志物（Bio-marker）的选择是预测免疫治疗效果的一个难点。根据 AACR 2017 大会最新报告，研究人员采用 TMB （ Tumor Mutation Burden ， 肿瘤突变负荷 ）作为标志物对 CheckMate-026 三期临床试验进行回顾性研究，结果显示，相比 PD-L1 ，选择 TMB 作为 Opdivo 治疗 NSCLC 的 bio-marker ，能更好地区分获益人群。

上图显示，在 TMB 高表达的患者中，采用 Opdivo 治疗结果显著优于化疗：中位无进展生存期（ PFS ）9.7月 vs. 5.8 月，客观缓解率（ ORR ）47% vs. 28%。这一结果为 Opdivo 作为非小细胞肺癌一线用药带来新希望。

TMB 是目前研究较多的 潜在 bio-marker 之一，此外还有 MSI （ Microsatellite Instability , 微卫星不稳定性 ）和 MMR （ Mismatch-repair Deficiency ， 错配基因修复缺失 ） ，另外通过体细胞突变还可以预测 肿瘤新抗原 （ Tumor Neoantigen ）。今天我们先来说说 TMB 。

TMB 涉及到两个重要概念： 种系突变或胚系突变 （ Germline Mutation ）和 体细胞突变 （ Somatic Mutation ），来自 BioNinjia 的图解一目了然地诠释二者的关系与区别。

图片来源： Somatic vs Germline Mutations

胚系突变来自上一代，可以遗传，比如血友病，镰刀细胞贫血等。

体细胞突变为获得性突变，在诱变剂的影响下发生突变，可表现在 RNA 和蛋白水平，产生的新抗原（或新表位）、蛋白片段、肽段等被自身免疫系统识别为非自我（ Non-self ）抗原，激活 T 细胞，引起免疫反应。下图简要阐述了从体细胞突变到激活免疫攻击的 6 个步骤。

1.体细胞突变→2.转录成突变mRNA→3. 蛋白酶加工突变蛋白→4. TAP介导的肽段转运进入内质网腔→5.与MHC I类复合物结合→6. T细胞识别细胞表面新抗原。

TMB （ Tumor Mutation Burden ）即 肿瘤突变负荷 ，是指肿瘤基因组中 1Mb 所包含的非同义体细胞突变数量。 比如 Lawrence,MS 团队在 Nature 上发表的研究中，将超过100 个突变 /Mb 称之为高 TMB 。

Naiyer A. Rizvi 在 2015 年 4 月发表于 Science 的论文中发现，非小细胞肺癌患者采用 PD-1 药物治疗时，患者的治疗获益与 TMB 的高低显著相关（ 图 ① ） 。

注： DCB（durable clinical benefit ），NDB（no durable benefit ）

TMB 高 的患者采用 PD-1 药物治疗时，无进展生存期明显 高 于 TMB 低表达的患者（ 图 ② ）。

可见，与 PD-L1 表达量相比， TMB 的高低可以更好地 指导 临床 筛选出 免疫治疗获益人群，让更多的患者通过免疫治疗获益。此外，MSI、MMR 和 TNB 对肿瘤治疗的预后有什么意义呢？让我们一起期待基哥之后的介绍

参考文献

• AACR2017.Impact of Tumor Mutation Burden on the Efficacy of First-LineNiv in StageIV or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer:An Exploratory Analysis of CheckMate026.

• Science. 2015 Apr 3;348(6230):124-8. doi: 10.1126/science.aaa1348. Epub 2015 Mar 12. PMID:25765070

• Nature. 2013 Jul 11;499(7457):214-8. doi: 10.1038/nature12213. Epub 2013 Jun 16.

  
  

点击下方“阅读原文”进入普瑞基准科技官网。