以动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）为主的心血管疾病（如缺血性心脏病和缺血性脑卒中等）是我国城乡居民第 1 位死亡原因，占死因构成的 40% 以上[1]。血脂异常，尤其是血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高，是 ASCVD 发病的重要危险因素。他汀类药物通过有效降低 LDL-C 水平，进而减少 ASCVD 的发生和发展，国内外指南均推荐中等强度他汀类药物作为降脂的起始治疗药物[2]。
为了降低患者疾病负担，引导医疗机构规范用药，我国实施了国家组织药品集中带量采购（集采）政策。该政策重点聚焦临床常见病、慢性病及用量大、采购金额高的药品品种，他汀类药物便是其中之一。阿托伐他汀作为临床上广泛应用的一种他汀类药物，凭借其显著的降脂效果和良好的耐受性，成为首批进入集采的药品[3]。
集采政策对于纳入的仿制药设置了严格的质量与疗效「一致性评价」标准，以保障患者临床用药的可靠性。阿托伐他汀的国产仿制药相较于原研药价格更为低廉，为部分患者提供了更具成本效益的治疗选项。然而，尽管集采政策带来了诸多积极影响，部分医师和患者对于仿制药的疗效和安全性仍持有疑虑。
因此，开展仿制药在临床疗效、安全性等多维度的真实世界研究显得尤为重要。这些研究不仅能够为临床合理用药和治疗决策提供来自真实世界的证据支持，还能够为集采政策的顺利实施以及仿制药的临床替代提供有力依据。
由首都医科大学宣武医院药学部张兰教授牵头，全国 10 家中心共同参与的基于真实诊疗数据的阿托伐他汀仿制药治疗高脂血症疗效与安全性的多中心、回顾性队列研究结果近期发表。该研究纳入了 2020 年 4 月 1 日至 2023 年 3 月 31 日期间，在门诊首次处方阿托伐他汀仿制药或原研药的患者。通过采用倾向性评分匹配法均衡两组患者的基线特征，对两组患者用药后的血脂相关指标改善情况、药物性肝损伤和肌肉症状发生率进行了比较。结果表明：阿托伐他汀仿制药在临床降脂效果和安全性方面与原研药基本相当，证明了阿托伐他汀仿制药在真实诊疗环境中应用的可行性。
纳入：国内 10 家医疗机构同一时期（2020 年 4 月 1 日至 2023 年 3 月 31 日）于门诊处方过阿托伐他汀仿制药或原研药的患者。
排除：首先，是在入组日之前 6 个月的基线期内，曾被处方过任意一种调脂药物，或存在阿托伐他汀适应症相关诊断的患者。调脂药物包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂（例如依折麦布、海博麦布）、PCSK9 抑制剂（如依洛尤单抗、阿利西尤单抗）、胆酸螯合剂（例如考来烯胺、考来替泊、考来维仑）以及其他药物（如普罗布考、血脂康、脂必泰）等。阿托伐他汀适应症相关诊断则包括高胆固醇血症、高脂血症以及动脉粥样硬化性疾病（具体如冠心病、心肌梗死、心绞痛、急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入治疗术、脑梗死、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉粥样硬化等）。其次，入组后 6 个月内，若患者发生换药情况，如阿托伐他汀仿制药和原研药之间的替换，或阿托伐他汀换为其他他汀类药物，也将被排除。最后，无法获取基线期和治疗后 6 个月内血脂相关指标实验室检查结果的患者，同样不适用于疗效评价。而对于安全性评价排除标准，则是在入组日之前 6 个月基线期内被处方过任意一种调脂药物或有阿托伐他汀适应症相关诊断的患者将被排除，且入组后 3 个月内发生换药的患者也不被纳入。
研究时间：将患者首次被处方阿托伐他汀的日期定义为入组日。基线期则设定为从入组日前 6 个月开始，一直延续到入组日后的 2 周内。随访期则从入组日开始计算，直至患者出现疗效指标或安全性指标的结局为止。
识别期内共有 8,517 例患者符合疗效评价的纳排标准，其中原研药组 3,831 例，仿制药组 4,686 例。研究时间示意图及患者筛选入组流程图见图 1、图 2。
疗效指标：治疗后 6 个月内的血清 LDL-C、非 HDL-C、TC、TG 水平较基线水平的降低值（中位数）、降低百分比。
安全性指标：肝功能异常和肌肉症状。其中肝功能异常定义：治疗后 3 个月内出现药物性肝损伤诊断和使用保肝药物的患者比例；肌肉症状定义：治疗后 3 个月内出现肌肉症状相关诊断（横纹肌溶解、肌炎、肌痛等）的患者比例。
采用倾向性评分匹配（PSM）的方法使两组患者基线具有可比性，使用 Logistic 回归计算倾向性评分。通过 R 4.3.2 软件对两组患者进行卡钳值为 0.1、匹配比为 1：1 的最邻近匹配。以标准化均值差（SMD）对匹配后的组间均衡性进行检验，当 SMD < 0.1 时，认为两组基线达到均衡。
患者基线特征匹配：经过倾向性评分匹配，共成功匹配 2,587 对患者。匹配后的两组患者在年龄、日剂量、TC、LDL-C、非 HDL-C、TG 水平、基线期联用胆固醇吸收抑制剂及合并疾病（高血压、肾病、高同型半胱氨酸血症）和合并用药（降血糖药物、抗高血压药物、硝酸酯类血管扩张药物）等基线特征均衡可比。（见表 1）
降脂疗效 ：治疗后 6 个月内仿制药组患者血清 LDL-C、TC、非 HDL-C 和 TG 水平较基线期降低幅度分别为 11.92%、8.21%、11.83%、7.35%，与原研药组的差异均无统计学意义[3]。仿制药组治疗后 LDL-C 较基线期降低幅度 ≥ 50% 的人数及比例为 288 例和 11.1%，与原研药组的差异也无统计学意义[3]。（见表 2）
使用倾向性评分匹配，匹配的协变量包括：性别、年龄、基线日剂量、基线肝酶（ALT、AST）水平、合并疾病（甲状腺疾病、肝病、肾病、肿瘤）、合用增加肝酶异常风险药物；共 64,424 对患者匹配成功。匹配后两组患者在性别和年龄仍存在显著差异，但 SMD 均小于 0.1，认为两组患者的基线均衡可比[3]。（见表 3）
表 3 肝功能相关的安全性评价匹配前后的患者基线信息
新增药物性肝损伤/肝损害诊断的差异比较：入组后 3 个月内仿制药组患者出现药物性肝损伤/肝损害诊断的人数和比例为 58 和 0.1%，使用保肝药物的人数和比例为 38 和 0.1%，均少于原研药组（P < 0.001）[3]。（见表 4）
表 4 治疗后两组出现药物性肝损伤/肝损害诊断和使用保肝药物的患者比例
匹配的协变量包括：性别、年龄、基线日剂量、基线 CK 水平、合并疾病（甲状腺疾病、肝病、肾病、肿瘤）、合用增加他汀类药物相关肌肉症状（statin-associated muscle symptoms, SAMS）风险药物。倾向性评分共成功匹配 64,413 对患者，匹配后的协变量 SMD 均小于 0.1[3]。（见表 5）
新增肌肉症状相关诊断的差异比较：入组后 3 个月内仿制药组患者出现肌肉症状相关诊断的人数和比例为 88 和 0.1%，与原研药组相比差异无统计学意义[3]。（见表 6）
采用 PSM 的方法对两组患者基线特征进行调整，从而控制了可能影响疗效和安全性结局的混杂因素，提高了研究结果的可靠性。
制定了研究的数据提取表，并对各参研医疗机构人员进行了数据提取要求与注意事项的培训和答疑，以保证数据调取过程的质量控制。
研究收集的数据涵盖了来自 9 个不同省份的样本，考虑到地域差异可能导致的生活、饮食习惯等方面的不同，以及各医疗机构处方医师的资质和经验差异，因此数据具有样本量大、地域分布广泛且代表性强的特点。
相较于临床随机对照试验，来自医疗机构电子信息系统的数据更能真实反映临床诊疗的实际情况。本研究结论在一定程度上揭示了阿托伐他汀仿制药在实际应用中的降脂治疗效果，为临床合理用药和治疗决策提供了基于真实世界的证据参考。
本研究基于真实诊疗数据，对阿托伐他汀仿制药在高脂血症治疗中的疗效与安全性进行了深入探索。结果揭示，在真实临床诊疗环境中，阿托伐他汀仿制药的临床降脂效果被确认，其降脂疗效与原研药相当。在安全性方面，使用阿托伐他汀仿制药发生肝损伤的风险更低，而在肌肉症状的相关表现上，二者间并未观察到具有统计学意义的差异。
这一研究结果不仅支持在临床实际治疗时，可考虑使用那些疗效确切、安全性有保障的合格仿制药，同时也为集采政策的进一步推广和实施奠定了坚实的基础，进一步增强了公众对仿制药安全疗效的信心，有助于推动集采政策的顺利落地。
展望未来，随着集采政策的持续优化完善以及仿制药研发技术的不断革新突破，我们有理由相信，将会有越来越多高品质、低成本的仿制药涌入临床领域，为患者带来更加实惠且有效的治疗方案，真正意义上实现医疗资源的优化配置，为患者带来更多的健康福祉。
专家观点 1：阿托伐他汀仿制药降脂疗效确切，支持集采政策。
「本研究通过多中心、回顾性队列研究设计，纳入了大量真实世界数据，结果明确显示阿托伐他汀仿制药在临床降脂效果上与原研药相当。这一结论为集采政策提供了有力的证据支持，表明临床上采用仿制药进行降脂治疗是可行的，有助于减轻患者经济负担，提高药品的可及性。」
专家观点 2：阿托伐他汀仿制药已被证实安全性良好，可替代原研药。
「本研究还评估了阿托伐他汀仿制药的安全性，结果显示其药物性肝损伤和肌肉症状的发生率与原研药无显著差异，甚至在某些方面肝损伤风险更低。这一发现进一步减轻了临床医师及患者对仿制药安全性的担心，有助于促进临床合理用药，降低患者用药风险。」
专家观点 3：真实世界研究为集采药品质量评价提供新视角。
「本研究采用真实世界数据，患者群体更广泛、更接近实际诊疗环境等。这为集采药品的质量评价提供了新的视角和方法，有助于更全面地评估仿制药的疗效和安全性，为集采政策的持续优化和落地执行提供科学依据。」
专家观点 4：推动药品集采常态化制度化，惠及更多患者。
「阿托伐他汀仿制药的成功应用案例，为药品集采的常态化、制度化提供了有力支撑。未来，应继续加强仿制药的研发和生产质量控制，同时推动更多质优价廉的仿制药纳入集采目录，以进一步降低患者用药成本，提高医疗服务质量，惠及更多需要长期药物治疗的患者。」
• 武汉市第一医院心内科主任，主要从事心血管疾病的介入诊疗工作
• 武汉市医师协会心内科医师分会 副主任委员
• 武汉市医学会心血管病分会第十九届委员会 常务委员
• 武汉市医院协会慢病专业委员会 副主任委员
• 湖北省医学会中西医结合心血管委员会 主任委员
• 湖北省医师协会心律学分会 常委
• 湖北省医学会数字医学分会第二届委员会 副主任委员
• 湖北省医师协会心内科医师分会第二届委员会 常务委员
• 湖北省医学会心血管病学分会 委员
• 中华医学会心血管病学分会第十一届委员会大血管病学组 秘书
• 中国医师协会心内科医师分会动脉粥样硬化学组 委员
• 中国医药教育协会血管微创医学专业委员会 委员
• 中华中医药学会心病专业委员会 委员
• 中国中医药信息学分会中西医结合介入分会第一届 理事及委员
内容策划：于洋
项目审核：邵澜媛、刘晓暄
题图来源：图虫创意
[1] 国家心血管病中心 . 中国心血管健康与疾病报告 2021[M]. 北京: 科学出版社, 2022.
[2] 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）. 中华心血管病杂志，2023，51(03):221-255.
[3] 邢晓璇，刘雪莹，王之舟，张晓彤，王可，董宪喆，张兰.阿托伐他汀仿制药治疗高脂血症疗效与安全性的多中心回顾性队列研究, 中国医疗保险, 2024.9.
